黃雯雯

(魯東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，山東煙臺(tái)，264025)

阿片生長(zhǎng)因子（Opioid Growth Factor）簡(jiǎn)稱(chēng)OGF，即甲硫氨酸腦啡肽（Met-enk），是一種重要的內(nèi)源性阿片肽，已被證實(shí)在多種動(dòng)物的組織器官中存在。作用范圍廣泛，最初發(fā)現(xiàn)其具有鎮(zhèn)痛作用，隨后的研究又發(fā)現(xiàn)其參與免疫調(diào)節(jié)、影響細(xì)胞增殖，并在與免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療方面可以發(fā)揮作用。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道OGF對(duì)腫瘤的形成、個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞再生、組織愈合等有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，并且沒(méi)有物種、組織細(xì)胞的特異性，但可以被阿片受體拮抗劑納洛酮阻斷[1]。本文就近年來(lái)有關(guān)阿片生長(zhǎng)因子生物學(xué)功能研究進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 阿片生長(zhǎng)因子研究歷史

阿片生長(zhǎng)因子，即甲硫氨酸腦啡肽（Met-Enk），是由5個(gè)氨基酸殘基組成的多肽（Try-Gly-Gly-Phe-Met）。對(duì)Met-Enk的早期研究是將其作為鎮(zhèn)痛劑和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行的，隨后的研究發(fā)現(xiàn)其受體在神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，腫瘤組織和正常細(xì)胞中均有分布，研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至Met-Enk對(duì)免疫系統(tǒng)、腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Met-Enk不但參與免疫調(diào)節(jié)，而且影響細(xì)胞增殖[2]。因其對(duì)腫瘤的形成、細(xì)胞再生、組織愈合、個(gè)體發(fā)育等有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，Met-Enk又被稱(chēng)為阿片生長(zhǎng)因子（Opioid Growth Factor），簡(jiǎn)稱(chēng)OGF[1-3]。

生物學(xué)家和藥理學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)一直在探索阿片肽的作用機(jī)制，根據(jù)嗎啡作用的高度選擇性、立體結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性及拮抗劑的競(jìng)爭(zhēng)性等特點(diǎn)，采用受體藥理學(xué)方法成功提取了μ、δ、κ三種不同功能的受體。1989年發(fā)現(xiàn)了不同于μ、δ、κ的新受體“zeta”，其介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控，因此又被稱(chēng)為Opioid Growth Factor Receptor，簡(jiǎn)稱(chēng)OGFr[3]。由此開(kāi)辟了阿片生長(zhǎng)因子研究的新篇章。

2 阿片生長(zhǎng)因子在動(dòng)物體內(nèi)的分布

OGF最初是從豬腦中提取分離出的，隨后又在哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周?chē)窠?jīng)中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了OGF的分布[4,5]。最新研究表明，OGF在高等動(dòng)物的內(nèi)臟包括腎臟、胰臟、肝臟，此外消化道，消化腺，肌肉，表皮，牙髓等的多種組織中均有OGF的存在[1,6-12]。Bisignani GJ等運(yùn)用免疫組織化學(xué)定位技術(shù)，在人體正常腎臟組織和腎臟腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)OGF的存在[8]。在臨床醫(yī)學(xué)研究中，Zagon IS等用放射性免疫測(cè)定技術(shù)在人體的正常胰腺組織、胰腺腫瘤以及血漿中發(fā)現(xiàn)了OGF[13]；Zagon IS等還通過(guò)一系列的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人體肝癌細(xì)胞，結(jié)腸癌細(xì)胞中都有OGF以及OGFr的存在[10-14]；McLaughlin PJ等在人體腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中檢測(cè)出OGF[6]。潘乙懷等檢測(cè)到大鼠牙髓組織中具有OGF的合成位點(diǎn)[11]等。

OGF在低等無(wú)脊椎動(dòng)物體內(nèi)也廣泛存在。Rachakonda Sarojini等在螯蝦的卵巢和胸部神經(jīng)節(jié)中檢測(cè)出OGF[15]；Kishori 等從兩種對(duì)蝦體內(nèi)檢測(cè)到了OGF[16]；Sreenivasula Reddy等[17]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)在螃蟹的眼柄內(nèi)有OGF的存在。國(guó)內(nèi)的一些研究表明，OGF廣泛存在于貝類(lèi)的各種組織器官，李華等[18]采用免疫組織化學(xué)的方法證實(shí)在扁玉螺的消化道，消化腺，神經(jīng)節(jié)，一些器官的上表皮和結(jié)締組織，肌肉中均有OGF 的陽(yáng)性反應(yīng)；李明等[19]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明在疣荔枝螺的消化道和消化腺中有OGF 的分布。還有研究表明，OGF在頭足類(lèi)短蛸的足、腕、神經(jīng)節(jié)以及血液中有OGF 的廣泛分布[20]。

3 阿片生長(zhǎng)因子的生物學(xué)功能

3.1.鎮(zhèn)痛作用

內(nèi)源性腦啡肽通過(guò)與μ受體、σ受體結(jié)合降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平和鈣傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)傳遞，從而起到鎮(zhèn)痛作用。其中腦啡肽中的Met-enk，即OGF，對(duì)痛覺(jué)影響明顯，阿片類(lèi)藥物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，并有明顯的欣快感覺(jué)和成癮作用[4]。潘乙懷等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，致痛物質(zhì)緩激肽（BK）與OGF的產(chǎn)生具有顯著地相關(guān)性，OGF的產(chǎn)生和釋放受到BK的調(diào)控，而OGF可以通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制激肽原從血管中釋放或生成BK，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[11]。有人將前腦啡肽基因的質(zhì)粒導(dǎo)入哺乳類(lèi)體細(xì)胞系細(xì)胞，轉(zhuǎn)化細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下能合成腦啡肽并將其分泌到細(xì)胞外，分泌量可通過(guò)調(diào)整細(xì)胞數(shù)量來(lái)適應(yīng)不同個(gè)體，以滿(mǎn)足鎮(zhèn)痛的需要，如緩解艾滋病患者的全身疼痛[21]。

3.2.免疫調(diào)節(jié)作用

OGF是一種重要的免疫調(diào)節(jié)信號(hào)分子，能夠與廣泛存在于免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞中δ受體、μ受體結(jié)合，雙向調(diào)控細(xì)胞內(nèi)cAMP、鈣、蛋白激酶K、蛋白激酶A水平，這些第二信號(hào)通路影響細(xì)胞功能和造血細(xì)胞的生長(zhǎng)，包括細(xì)胞因子的釋放[22]。目前已發(fā)現(xiàn)OGF的免疫調(diào)節(jié)作用有：①對(duì)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的作用：體內(nèi)注射OGF可增強(qiáng)已被感冒病毒感染的小鼠的NK細(xì)胞的活性，能夠顯著增強(qiáng)雄鼠體內(nèi)的T細(xì)胞增殖，并可增強(qiáng)被感冒病毒感染小鼠的CTL細(xì)胞的活性，而CTL細(xì)胞對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞起重要作用，OGF還能夠促進(jìn)致分裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，且其作用主要由阿片受體介導(dǎo)，自分泌、旁分泌途徑是淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性阿片肽發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要方式[21,22]；②對(duì)巨噬細(xì)胞的作用：OGF能對(duì)巨噬細(xì)胞的多種功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。體外刺激大鼠腹腔巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)H2O2與NO的產(chǎn)生，而這兩種活性物質(zhì)與巨噬細(xì)胞殺菌和抗腫瘤作用有關(guān)[3]；③對(duì)細(xì)胞因子的影響：細(xì)胞因子對(duì)于免疫反應(yīng)和細(xì)胞增殖具有調(diào)節(jié)作用，OGF通過(guò)影響細(xì)胞因子的釋放間接調(diào)控免疫反應(yīng)和細(xì)胞增殖，OGF能夠提高LPS刺激的鼠外周巨噬細(xì)胞對(duì)IL-1分泌，抑制其對(duì)TNF的分泌；OGF可雙向調(diào)控Con-A刺激的鼠脾淋巴細(xì)胞對(duì)IL-4和IL-γ的分泌：高濃度抑制，低濃度促進(jìn)；也有文獻(xiàn)報(bào)道，OGF是通過(guò)增加干擾素、白介素等多種細(xì)胞因子產(chǎn)生的間接抗病毒作用來(lái)抑制B型流感病毒增殖[23]。孟靜娟等的研究結(jié)果表明[24,25]OGF聯(lián)合IFN-γ或IL-2對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用比OGF單獨(dú)對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制的作用強(qiáng)的多，這為免疫調(diào)節(jié)治療腫瘤提供了有利的支持。還有報(bào)道證實(shí)，OGF不僅可以促進(jìn)小鼠脾源的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）分化成熟，而且還可以顯著刺激DC表達(dá)CD11c(+)、CD80的表達(dá)，提高IL-12的分泌[26]。

低等無(wú)脊椎動(dòng)物沒(méi)有特異性的免疫系統(tǒng)，只能依靠表皮機(jī)械阻擋，粘液細(xì)胞的免疫作用，血細(xì)胞的吞噬作用以及一些體液因子的調(diào)節(jié)作用。已有研究表明貝類(lèi)體內(nèi)也存在腦啡肽，并且分子結(jié)構(gòu)與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腦啡肽相同，Stefano G等[27]實(shí)驗(yàn)證明貽貝體內(nèi)的OGF參與免疫調(diào)節(jié)，特別是血細(xì)胞的粘附和遷移，并進(jìn)一步研究證明貝類(lèi)的阿片肽通過(guò)免疫活性細(xì)胞表面的δ受體介導(dǎo)，引起免疫細(xì)胞變扁、伸長(zhǎng)、形成偽足，產(chǎn)生明顯的抑制作用。這意味著貝類(lèi)具有與高等脊椎動(dòng)物相似的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。孫虎山等的研究證實(shí)OGF可以增強(qiáng)貝類(lèi)血細(xì)胞過(guò)氧化物酶（MPO）活力，并促進(jìn)血細(xì)胞的吞噬作用和包囊化作用[28]；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，OGF可以通過(guò)對(duì)扇貝血細(xì)胞中的兩種自由基H2O2和NO的負(fù)調(diào)節(jié)作用影響其自身的免疫調(diào)節(jié)[29]。

目前，OGF 的免疫調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)理還不夠深入，有待于進(jìn)一步研究。

3.3.對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控作用

從上世紀(jì)80年代起，很多研究表明OGF參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控。Zagon IS等使用多種腫瘤細(xì)胞系，通過(guò)一系列體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OGF通過(guò)與其受體結(jié)合，參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，癌癥患者體內(nèi)OGF會(huì)內(nèi)源性的增加[13,14-30]。李孟森等報(bào)道[1]，OGF對(duì)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH3T3和人肝癌細(xì)胞Bel7402生長(zhǎng)具有抑制作用，這種作用具有劑量依賴(lài)性，并且納洛酮可以阻斷OGF對(duì)這兩種細(xì)胞的抑制作用，5-氟尿嘧啶對(duì)OGF的作用有協(xié)同作用。Bisignani GJ等在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[8]，OGF可以與人體腎臟癌細(xì)胞核膜上的受體OGFr相互作用，廣泛的抑制腎臟癌細(xì)胞的增殖擴(kuò)散，并且他們運(yùn)用免疫組織化學(xué)定位技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腎臟癌細(xì)胞中有OGF存在，這可解釋內(nèi)源性O(shè)GF在機(jī)體抗癌中的作用以及癌癥的發(fā)病機(jī)理。McLaughlin PG等發(fā)現(xiàn)OGF和OGFr受體相互作用可以抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖[7]，隨后又發(fā)現(xiàn)OGF和OGFr的動(dòng)態(tài)平衡需要通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用完成[31]。Zagon IS等報(bào)道[9]，OGF通過(guò)OGFr介導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制通路抑制癌細(xì)胞增殖。Avella DM等[10]采用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)在人卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均有OGF和OGFr的存在，并從分子水平證實(shí)OGF和OGFr是通過(guò)抑制DNA的合成和p16和p21的表達(dá)來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖。

在低等無(wú)脊椎動(dòng)物中，Rachakonda Sarojini等在體外實(shí)驗(yàn)中，用不同濃度梯度OGF處理帶胸部神經(jīng)節(jié)的小龍蝦卵巢后也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)OGF處理的卵巢生長(zhǎng)速度明顯變慢，而經(jīng)納洛酮處理的卵巢則有增殖加快的趨勢(shì)，這說(shuō)明OGF對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用不僅適用于高等動(dòng)物，也適用于低等無(wú)脊椎動(dòng)物，并且OGF對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的這種抑制作用可以被納洛酮所拮抗；Rachakonda Sarojini等還發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)分泌的OGF主要是通過(guò)抑制神經(jīng)節(jié)對(duì)性腺刺激激素（GSH）的分泌起作用[15]。

3.4.OGF對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的影響

在高等哺乳動(dòng)物中OGF對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的影響主要是通過(guò)其與受體的相互作用實(shí)現(xiàn)的，目前已發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性O(shè)GF及其受體在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育早期的外胚層，中胚層和內(nèi)胚層均有分布。所有研究的內(nèi)容都支持OGF對(duì)動(dòng)物胚胎發(fā)育早期器官的形成及動(dòng)物身體的正常發(fā)育有重要的調(diào)控作用[32,33]。Zagon IS等通過(guò)注入OGF拮抗劑納絡(luò)酮觀(guān)察對(duì)動(dòng)物胚胎發(fā)育的影響來(lái)判斷正常鼠體內(nèi)內(nèi)源性O(shè)GF對(duì)鼠胚胎發(fā)育的調(diào)控作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射納絡(luò)酮的孕鼠所產(chǎn)生比正常個(gè)體大的多的巨型幼體，巨型幼體的器官除椎骨和肺之外其他發(fā)育均失常，主要表現(xiàn)為現(xiàn)重量增加、體積增大。

有研究結(jié)果表明，OGF對(duì)無(wú)脊椎動(dòng)物生長(zhǎng)影響與對(duì)哺乳動(dòng)物影響的一致。Rachakonda Sarojini等的研究表明[15]，OGF對(duì)小龍蝦卵巢發(fā)育起到調(diào)控作用，并受到阻斷劑納洛酮的拮抗，他們將一組帶有胸神經(jīng)節(jié)的小龍蝦離體卵巢置入OGF液體環(huán)境中，另一組則將同樣帶有胸神經(jīng)節(jié)的小龍蝦卵巢放入含OGF拮抗劑納洛酮的液體環(huán)境中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在OGF環(huán)境中培養(yǎng)的小龍蝦卵巢中的卵母細(xì)胞生長(zhǎng)明顯減緩甚至停止，而在納洛酮環(huán)境中培養(yǎng)的卵母細(xì)胞發(fā)育較對(duì)照組則要快的多；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)OGF是通過(guò)影響小龍蝦胸神經(jīng)節(jié)中兩種生長(zhǎng)激素的分泌最終影響細(xì)胞生長(zhǎng)的，這與在哺乳動(dòng)物研究的結(jié)果一致[15,34-35]。

4 總結(jié)

OGF作為一種重要的內(nèi)源性阿片肽已經(jīng)被證實(shí)存在于多種動(dòng)物體內(nèi)。作用范圍廣泛，除最初發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)痛作用外，其還廣泛參與到對(duì)神經(jīng)、呼吸、循環(huán)、消化、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和免疫等功能的調(diào)節(jié)。但是研究還不夠深入，對(duì)于相關(guān)的作用機(jī)理沒(méi)有統(tǒng)一定論，有待于進(jìn)一步的研究。

自從發(fā)現(xiàn)OGF是一種負(fù)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子后，醫(yī)學(xué)家通過(guò)一系列的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明，OGF對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，這對(duì)臨床應(yīng)用阿片肽治療癌癥提供了理論上的支持，具有重要的理論和實(shí)踐意義。而OGF 作為生長(zhǎng)調(diào)控因子在動(dòng)物個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育中扮演重要的角色也已被人們所認(rèn)識(shí)，但是研究尚不夠深入，對(duì)于OGF對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的影響程度及作用機(jī)理需進(jìn)一步研究。

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