劉珊珊，王 軼，王小華

(中山大學附屬第五醫(yī)院，廣東珠海 519000)

烏司他丁是廣譜酶抑制劑，對胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等有明顯抑制作用，能穩(wěn)定溶酶體和細胞膜，抑制多種炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕組織器官損傷[1]。2007年 7月 ～2008年 3月，我們觀察了不同劑量的烏司他丁治療多器官功能障礙綜合征(MODS)的療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院住院的 MODS患者 39例，MODS診斷標準:①有嚴重創(chuàng)傷、休克、感染、延遲復蘇、大量壞死組織殘留或凝血功能障礙誘發(fā)MODS的病史或疾病;②有全身性炎性反應綜合性(SIRS)、膿毒癥或免疫功能障礙的臨床癥狀;③有 2個以上系統(tǒng)或器官功能障礙。隨機將患者分為大劑量組、小劑量組。其中，大劑量組男 12例、女 7例，年齡(58±20)歲，急性生理功能和慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)(28±10)分，死亡風險系數(shù) 52.7±27.1;2個臟器功能衰竭者 6例，3個臟器功能衰竭的 3例，4個臟器衰竭的 10例，其中需行呼吸機輔助呼吸的 12例。小劑量組男 16例、女 4例，年齡(57±19)歲 ，APACHEⅡ (27±8)分，死亡風險系數(shù)47.8±27.1;2個臟器功能衰竭 5例，3個臟器功能衰竭 8例，4個臟器功能衰竭 7例，其中需要上呼吸機的 10例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ和死亡風險系數(shù)具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均積極地抗感染、液體復蘇及相關(guān)臟器功能支持及其他對癥治療，大劑量組給予烏司他丁 20萬 U靜滴，每日 3次;小劑量組給予烏司他丁 20萬 U靜滴，每日 1次。分別觀察兩組患者住院當天及用藥 3 d后血壓、WBC、血肌酐(Cr)、APACHEⅡ評分、死亡風險系數(shù)變化。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件，結(jié)果以±s表示，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用 χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓、WBC、Cr、APACHEⅡ評分、死亡風險系數(shù)比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后血壓、WBC、Cr、APACHEⅡ評分、死亡風險系數(shù)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后血壓、WBC、Cr、APACHEⅡ評分、死亡風險系數(shù)比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與小劑量組治療后比較，#P＜0.05

組別 n 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) WBC(109/L) Cr(μmol/L) APACHE評分 死亡風險系數(shù)大劑量組 19用藥前 113.9±26.8 67.7±17.3 17.4±9.9 260.0±193.4 28.0±10.0 52.7±27.1用藥后 135.6±19.2*# 77.9±13.9* 13.0±6.9 254.0±233.2 21.8±7.7*# 36.8±27.1#小劑量組 20用藥前 127.5±33.7 69.5±17.8 15.1±6.6 157.1±113.8 26.7±8.4 47.8±27.3用藥后 110.4±19.1 64.9±14.7 14.6±8.1 128.1±104.1* 27.7±10.2 49.3±29.0

2.2 兩組治療結(jié)局比較 大劑量組死亡 5例，病死率為 47.4%，平均住院天數(shù)為 9 d;小劑量組死亡 5例，病死率為 60.0%，平均住院天數(shù)為 11.5 d。兩組患者病死率、平均住院天數(shù)比較均無統(tǒng)計學差異。其中，大劑量組存在 4個臟器衰竭的患者死亡 5例，治愈 5例;小劑量組存在 4個臟器衰竭的患者死亡5例 ，治愈 2例 。

3 討論

MODS是眾多致命性感染和非感染性疾病的最終階段，目前認為其發(fā)病機制主要是由于促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的作用失衡所致[2]。當機體受到各種嚴重感染、創(chuàng)傷(包括手術(shù))、燒傷、休克、胰腺炎及再灌注損傷時，血管內(nèi)皮細胞、中性粒細胞激活并釋放大量介質(zhì)作用于全身重要器官，誘發(fā) SIRS。SIRS是機體對感染、外傷、燒傷、胰腺炎、低灌注和缺血再灌注等多種損傷的常見反應，如不及時控制，極易發(fā)展成 MODS。

烏司他丁是一種分子量 67 000 D的糖蛋白，是一種從人尿中分離純化的 Kuniz型蛋白酶抑制劑，具有兩個活性功能區(qū)，均有廣譜抑酶作用[3]。當機體遭受嚴重損傷時，烏司他丁能改善患者微循環(huán)狀態(tài)，改善組織灌注，防止各種因素刺激下水解酶對細胞和機體組織的破壞，抑制炎性介質(zhì)和氧自由基的過度釋放[4]，從而預防 MODS發(fā)生。大量研究[5，6]表明，當人體受到感染、發(fā)熱、腫瘤、妊娠、休克、手術(shù)、給予糖皮質(zhì)激素等刺激時，人體尿液中尿胰蛋白酶抑制劑(UTI)活性升高。在人血漿內(nèi)存在較高濃度的 UTI一類的蛋白酶抑制劑，在機體受到嚴重損傷時，因其被消耗而濃度明顯下降，但隨機體的恢復其濃度又回升。這表明烏司他丁可能具有抵抗外來刺激、減少外界損傷因子對機體的損傷，維持人體內(nèi)環(huán)境平衡的作用。大量藥理藥效學研究和臨床研究[6，7]表明 ，烏司他丁符合 SIRS、MODS的主要治療原則:減少組織、細胞的損傷，改善循環(huán)、改善組織灌注、抗炎、抑制過度炎癥反應。本研究顯示，大劑量組較小劑量組 APACHEⅡ評分明顯下降(P＜0.05)，說明較大劑量烏司他丁治療 MODS的療效較好，可能與其能夠有效地抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，從而減輕炎性反應對機體的損傷，抑制蛋白分解、改善能量代謝異常、抑制內(nèi)源性休克因子、改善MODS患者的臟器功能有關(guān)。本研究結(jié)果還表明，兩組患者的病死率差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與導致 MODS的原發(fā)疾病不同、衰竭的器官不同等因素有關(guān)，所以對較大劑量烏司他丁是否可以降低病死率，使 MODS搶救成功率進一步提高方面尚待進一步觀察。但較大劑量的烏司他丁與小劑量相比可以明顯降低 APACHEⅡ評分及死亡風險系數(shù)，故使用較大劑量烏司他丁治療 MODS可得到更大的收益，但更大劑量時是否能收到更大的收益則有待進一步探索。

[1]Aosasa S，Ono S，Mochizuki H，et al.Mechanian of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis facyor alpha production of monocytes[J].Shock，2001，15(2):101-105.

[2]余劍波，姚尚龍，袁世熒，等.烏司他丁對感染性休克患者影響的臨床研究[J].中國急救醫(yī)學，2004，24(2):135-137.

[3]Pugia MJ，Takemura T，Kuwajima S，et al.Clinical utility of a rapid test for uristatin[J].Clin Biochem，2002，35(2):1052-1101.

[4]Xie K，Huang YS.Effect of ulinastin on inflammatory cytokines in blood serum of rat after severe bum and the significance acta[J].Academiae Medicine Militaris Tertiae，2004，26:1643-1645.

[5]Rivers E，Nguyen B，Havstad S，et al.Earlygoal-directed therapy in the treatment of severesep sis and septic shock[J].N Engl J Med，2001，345(19):1368-1377.

[6]大西冶夫，小雀浩司，延原正弘，等.蛋白分解酵素阻害 Urinastatin(Miraclid)的藥理作用[J].應用藥理，1986，31(3):663-675.

[7]胡忠杰，苗佩宏，周蕾，等.烏司他丁的藥理作用[J].武警醫(yī)學，2003，9(9):52-54.