馬占強(qiáng)，王 敏，張 健，傅 強(qiáng)△，馬世平△

(1．中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198;2．蘇州大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 蘇州 215123)

藍(lán)萼甲素 (glaucocalyxin A)是從唇科香茶菜屬植物香茶菜 [Isodon japonica(Burrm F)Hara var glaucocalyx(Maxim)Hara]中提取分離出的一個(gè)二萜化合物[1]。藍(lán)萼香茶菜為民間藥，性味苦、寒，具有健胃、清熱解毒、活血、抗菌消炎等活性?，F(xiàn)代藥理研究表明，藍(lán)萼香茶菜的乙醇提取液能減輕心肌缺血－再灌注損傷，保護(hù)心肌;藍(lán)萼甲素可以通過抗血小板作用起到活血、心肌保護(hù)作用，如可抑制卡西霉素刺激的兔血小板生成血小板活化因子，能抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的兔血小板血栓素A2生成，并同時(shí)升高前列腺素E2，能顯著抑制ADP、AA和PAF等誘導(dǎo)的兔血小板聚集，顯著升高血小板內(nèi)cAMP水平，能增加機(jī)體對(duì)86Rb的吸收，而且有改善微循環(huán)作用[2－7]。但藍(lán)萼甲素能否通過其他途徑產(chǎn)生活血作用，罕見報(bào)道，本文采用體內(nèi)和體外相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)藍(lán)萼甲素抗凝血作用進(jìn)行了研究。

1 材料與儀器

1.1 藥品與試劑

藍(lán)萼甲素 (純度≥98%，HPLC)蘇州利元醫(yī)藥科技有限公司提供，動(dòng)物給藥用0.5%CMCNa配制，體外實(shí)驗(yàn)用DMSO助溶，反應(yīng)體系中DMSO終濃度為0.1%．阿司匹林腸溶片 (批號(hào):H32026500)，南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，動(dòng)物給藥用0.5%CMC－Na配制。肝素 (150U/mg，批號(hào):091123)，南京圖賽生物科技有限公司，用蒸餾水配制。凝血酶原時(shí)間 (PT)試劑盒 (編號(hào):YZB/滬0556－40－2009)、活化部分凝血激酶時(shí)間 (APTT)試劑盒 (編號(hào):YZB/滬0555－40－2009)和凝血酶時(shí)間 (TT)試劑盒 (編號(hào):YZB/滬0558－40－2009)，上海太陽生物制品有限公司。

1.2 動(dòng)物

家兔，體重2.5kg，南京市江寧區(qū)青龍山動(dòng)物繁殖中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證:SCXK(蘇)2007－0008;ICR小鼠，體重18～22g，揚(yáng)州大學(xué)動(dòng)物繁殖中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證:SCXK(蘇)2007－0001。

1996年至2013年，謝暉主政自治區(qū)勞教、監(jiān)獄系統(tǒng)達(dá)17年之久。該兩局雖是新疆自治區(qū)司法廳下屬的二級(jí)局，但在人、財(cái)、物等方面長期獨(dú)立于司法廳之外，致使在謝暉任職期間被打造成了“獨(dú)立王國”。在擔(dān)任監(jiān)獄管理局黨委書記、局長近三年時(shí)間里，謝暉更是瘋狂以權(quán)謀私，造成十分惡劣影響。

1.3 儀器

HH－4數(shù)顯恒溫水浴鍋 (常州國華電器有限公司)，純水機(jī) (Hi－tech Instruments Co.，Ltd)，電子天平 (北京賽多利斯天平有限公司)，臺(tái)式高速冷凍離心機(jī) (Sigma，美國)。

2.3.1 小鼠凝血酶時(shí)間 (TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血激酶時(shí)間 (APTT)的測定

2 方法

2.1 小鼠凝血時(shí)間 (CT)的測定

取雄性ICR小鼠，選基礎(chǔ)生理凝血時(shí)間在40～160s者用于實(shí)驗(yàn)，根據(jù)基礎(chǔ)凝血時(shí)間隨機(jī)分為5組，每組10只，空白組按0.1mL/10g灌胃生理鹽水，其余各組均按等體積灌胃相應(yīng)的藥液，分別給藍(lán)萼甲素低劑量4mg/kg、中劑量8mg/kg、高劑量16mg/kg和阿司匹林50mg/kg，每天給藥1次，連續(xù)給藥7d。小鼠于末次給藥前禁食不禁水12h，末次給藥后1h按毛細(xì)管法測小鼠凝血時(shí)間 (用長10cm、內(nèi)徑1mm的玻璃毛細(xì)管插入小鼠眼內(nèi)眥后靜脈叢中，深約4～5mm，輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)，自血液注滿開始計(jì)時(shí)，取出毛細(xì)管平放于桌上，每隔約15s折斷一端約0.5cm，并緩慢向左右拉開，觀察折斷處出現(xiàn)凝血絲所需時(shí)間)。

2.2 小鼠尾尖出血時(shí)間的測定

雄性ICR小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，給藥方法、劑量、周期及取血方法同2.3.1，血液與抗凝劑混勻后1000r/min離心10min，得富血小板血漿 (platelet rich plasma，PRP)，置冰浴中備用。酶標(biāo)板置37℃水面上，每孔加入混合血漿 100μL，溫育1min，迅速加入37℃預(yù)溫0.025mol/L氯化鈣溶液100μL立即混勻，加氯化鈣時(shí)開動(dòng)秒表，每隔10s以鋼絲輕輕向上挑動(dòng)，至生成固體細(xì)絲即纖維蛋白終止計(jì)時(shí)，重復(fù)以上操作2次，自加鈣至纖維蛋白形成的時(shí)間即為PRT[8]。

有的學(xué)校已經(jīng)逐漸開放，由于學(xué)校的學(xué)術(shù)交流以及和社會(huì)各界交往的密切，使得他們對(duì)外的交流日益增多，大量的車輛也開始進(jìn)入校園[2]。同時(shí)，很多教師也開始駕車上下班，造成校內(nèi)的車輛大量增多。與之相對(duì)應(yīng)的是，很多學(xué)校并沒有針對(duì)車輛設(shè)置停車場，只能在教學(xué)樓等位置規(guī)劃停車位，這使得很多停車位置并不科學(xué)，同時(shí)也依然難以滿足當(dāng)前校園停車位不足的問題。

2.3 小鼠凝血功能的測定

1.3.2抗性2015年、2016年國家區(qū)試稻瘟病綜合指數(shù)平均分別為2.8和2.7，稻瘟損失率最高率5級(jí)，白葉枯病5級(jí)，中感稻瘟病，中感白葉枯病(引用國家區(qū)試數(shù)據(jù))。根據(jù)懷寧縣2年試種和示范表現(xiàn)，隆兩優(yōu)1377未發(fā)生稻瘟病和白葉枯病，其抗稻瘟、白葉枯病與對(duì)照豐兩優(yōu)四號(hào)相當(dāng)。2017年、2018年不同程度發(fā)生稻曲病，比對(duì)照豐兩優(yōu)四號(hào)抗性差，表現(xiàn)中感稻曲病，應(yīng)加強(qiáng)稻曲病防治。

雄性ICR小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，給藥方法和劑量同2.1。動(dòng)物每天給藥1次，連續(xù)給藥7d。小鼠末次給藥前禁食不禁水12h，于末次給藥1h后摘眼球取血，取血約0.9mL，加入裝有0.1mL 3.8%枸櫞酸鈉抗凝劑的試管中，混勻，3000 r/m離心 15min，得貧血小板血漿(platelet poor plasma，PPP)，置冰浴中備用。用凝固比濁法測定TT、PT和APTT。

兩組年齡、性別、病程、基線期mMRC、CAT、CCQ分值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見（表1）。

2.3.2 血漿復(fù)鈣時(shí)間 (PRT)的測定

雄性ICR小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，給藥方法和劑量同2.1。各組動(dòng)物禁食12h，然后分別給藥1次。于灌胃后57～59min，將小鼠置于固定器中，使其尾部垂直，至灌胃后第60min，在距尾尖3mm處剪斷鼠尾，每隔30s用濾紙輕吸尾尖血液，直至吸不出血液，記錄斷尾至出血停止時(shí)間間隔，即為出血時(shí)間。

2.4 家兔體外凝血的測定

2.4.2 凝血酶原時(shí)間 (PT)和活化部分凝血激酶時(shí)間 (APTT)的測定

雄性家兔耳正中動(dòng)脈取血3.6mL，迅速加入裝有0.4mL 3.8%枸櫞酸鈉的離心管中，混勻，3000 r/min離心10min，得貧血小板血漿，置冰浴中備用。依試劑盒方法，酶標(biāo)板置37℃水面上，每孔先加入待測血漿50μL，再分別加入藍(lán)萼甲素低、中、高濃度溶液 (終濃度分別為 0.2、0.4和0.8mmol/L，用DMSO助溶)及肝素溶液 (終濃度為50U/mL)各50μL，混勻，溫育1min，迅速加入37℃預(yù)溫的凝血酶溶液100μL，立即混勻，加酶時(shí)開動(dòng)秒表，4s后，每隔2s向上挑動(dòng)，至生成固體細(xì)絲終止計(jì)時(shí)。重復(fù)以上操作3次，取平均值，即為凝血酶時(shí)間，另以等量終濃度為0.1%DMSO代替待測樣品為對(duì)照。

2.4.1 家兔體外凝血酶時(shí)間 (TT)測定

對(duì)兩組患者護(hù)理中發(fā)生不良事件的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用院內(nèi)自制的調(diào)差表，對(duì)高危藥物外滲、患者身份識(shí)別錯(cuò)誤、用藥錯(cuò)誤及患者墜床的發(fā)生率進(jìn)行計(jì)算。

近年來，廣西越來越重視健身休閑產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，其產(chǎn)業(yè)規(guī)模也逐年擴(kuò)大。2015年廣西體育健身休閑活動(dòng)總產(chǎn)出和增加值分別為7.5億元和3.5億元，占全區(qū)體育總產(chǎn)出和增加值的比重分別為4.8%和4.9%①資料來源：《廣西壯族自治區(qū)體育局發(fā)布2015年全區(qū)體育產(chǎn)業(yè)規(guī)模及增加值的公告》（桂體經(jīng)〔2017〕19號(hào)）。。綜觀整個(gè)體育服務(wù)業(yè)（除體育用品和相關(guān)產(chǎn)品制造業(yè)、體育場地設(shè)施建設(shè)外的其他9大類），經(jīng)濟(jì)規(guī)模較大的是體育場館服務(wù)，總產(chǎn)出和增加值分別為21.2億元和14.0億元，占比分別為13.6%和19.5%。由此可見，傳統(tǒng)體育產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，體育場館服務(wù)依舊是主要?jiǎng)?chuàng)收來源，健身休閑產(chǎn)業(yè)尚有較大提升空間。

血漿制備及加藥處理同2.4.1，依試劑盒說明書的方法，測定凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血激酶時(shí)間。

具體的做法以我公司需要開發(fā)的產(chǎn)品或教學(xué)資源為校企合作課題，讓學(xué)校的骨干教師來參與合作開發(fā)軟硬配套的新產(chǎn)品，這樣可以達(dá)到培養(yǎng)教師和企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)一箭雙雕的目的。為此我們?cè)O(shè)計(jì)了校企合作課題研究“四控”方案，“四控”即控人數(shù)保質(zhì)量、控內(nèi)容保交流、控過程保流暢、控質(zhì)量保成果。

2.4.3 血漿復(fù)鈣時(shí)間 (PRT)的測定

取血及加抗凝劑方法同2.4.1，血液與抗凝劑混勻后1000r/min離心10min，得富血小板血漿，置冰浴中備用。酶標(biāo)板置37℃水面上，每孔加入混合血漿50μL，分組及加藥方法同2.4.1，加藥后混勻，溫育1min，迅速加入37℃預(yù)溫0.025mol/L氯化鈣溶液100μL立即混勻，加氯化鈣時(shí)開動(dòng)秒表，1min后每隔10s以鋼絲輕輕向上挑動(dòng)，至生成固體細(xì)絲即纖維蛋白終止計(jì)時(shí)，重復(fù)以上操作2次，自加鈣至纖維蛋白形成的時(shí)間即為血漿復(fù)鈣時(shí)間。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 結(jié)果

3.1 對(duì)小鼠凝血時(shí)間 (CT)的影響

結(jié)果見表1，與正常對(duì)照組比較，藍(lán)萼甲素劑量依賴性延長小鼠凝血時(shí)間，在劑量為4、8和16mg/kg時(shí)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組比較，阿司匹林50mg/kg顯著延長小鼠凝血時(shí)間。

表1 藍(lán)萼甲素對(duì)小鼠凝血時(shí)間 (CT)的影響(，n=10)

表1 藍(lán)萼甲素對(duì)小鼠凝血時(shí)間 (CT)的影響(，n=10)

*P＜0.05，與正常對(duì)照組比較

CT/s正常對(duì)照組別 劑量/(mg/kg)78.88±19.72阿司匹林 50 179.63±31.78*藍(lán)萼甲素 4 116.00±35.04*藍(lán)萼甲素 8 137.00±29.05*藍(lán)萼甲素 16 149.88±20.95－*

3.2 對(duì)小鼠尾尖出血時(shí)間的影響

結(jié)果見表2，與正常對(duì)照組比較，藍(lán)萼甲素劑量依賴性延長小鼠尾尖出血時(shí)間，在劑量為8、16mg/kg時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組相比較，阿司匹林50mg/kg顯著延長小鼠尾尖出血時(shí)間。

表2 藍(lán)萼甲素對(duì)小鼠尾尖出血時(shí)間的影響 (，n=10)

表2 藍(lán)萼甲素對(duì)小鼠尾尖出血時(shí)間的影響 (，n=10)

*P＜0.05，與正常對(duì)照組比較

/s正常對(duì)照組別 劑量/(mg/kg) 出血時(shí)間215.38±98.43阿司匹林 50 697.88±196.01*藍(lán)萼甲素 4 315.22±141.19藍(lán)萼甲素 8 416.25±189.69*藍(lán)萼甲素 16 591.89±148.52－*

3.3 對(duì)小鼠凝血功能的影響

結(jié)果見表3，與正常對(duì)照組比較，藍(lán)萼甲素劑量依賴性延長小鼠TT、APTT和PRT，在劑量為4、8、16mg/kg時(shí)，對(duì)TT、APTT和PRT的延長作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組比較，藍(lán)萼甲素劑量依賴性延長小鼠 PT，在劑量為8、16mg/kg時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組相比較，阿司匹林50mg/kg顯著延長小鼠TT、PT、APTT和PRT。

表3 藍(lán)萼甲素對(duì)小鼠凝血功能的影響 (，n=10)

表3 藍(lán)萼甲素對(duì)小鼠凝血功能的影響 (，n=10)

*P＜0.05，與正常對(duì)照組比較

TT/s PT/s APTT/s PRT/s正常對(duì)照 － 18.15±0.89 14.15±0.56 31.41±2.70 67.29±8.組別 劑量/(mg/kg)40阿司匹林 50 21.50±1.26* 18.08±1.05* 38.69±2.39* 85.81±11.43*藍(lán)萼甲素 4 19.64±1.24* 14.77±0.74 34.84±2.39* 76.04±6.03*藍(lán)萼甲素 8 20.72±1.07* 15.12±0.88* 36.42±1.42* 81.65±4.37*藍(lán)萼甲素 16 21.04±1.21* 16.77±0.94* 38.98±2.89* 83.97±8.89*

3.4 藍(lán)萼甲素對(duì)家兔體外凝血的影響

結(jié)果見表4，與正常對(duì)照組比較，藍(lán)萼甲素濃度依賴性延長家兔TT、APTT和PRT，在濃度為0.2、0.4、0.8mmol/L時(shí)，對(duì)TT的延長作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在濃度為0.4、0.8mmol/L時(shí)，對(duì)APTT和PRT的延長作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組相比較，肝素50U/mL顯著延長家兔TT、PT、APTT和PRT。

表4 藍(lán)萼甲素對(duì)家兔體外凝血功能的影響 (，n=10)

表4 藍(lán)萼甲素對(duì)家兔體外凝血功能的影響 (，n=10)

*P＜0.05，與正常對(duì)照組比較

TT/s PT/s APTT/s PRT/s正常對(duì)照 － 18.02±1.28 15.27±0.76 31.58±3.17 69.38±8.組別 濃度/(mmol/L)03肝素 50U/mL 22.22±1.86* 18.21±0.97* 41.14±4.17* 85.89±10.82*藍(lán)萼甲素 0.2 19.44±1.48* 15.28±1.07 34.33±3.56 75.15±8.62藍(lán)萼甲素 0.4 20.55±1.53* 15.63±0.87 35.31±3.43* 82.07±8.36*藍(lán)萼甲素 0.8 21.16±1.68* 15.91±0.87 38.71±3.42* 85.41±8.29*

4 討論

人體內(nèi)凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，過度凝血會(huì)導(dǎo)致心肌梗死、腦血栓等嚴(yán)重疾病[9]。在血栓形成過程中，血小板活化與凝血系統(tǒng)激活具有重要作用，兩者在體內(nèi)緊密聯(lián)系，凝血系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的凝血酶，是一個(gè)強(qiáng)有力的血小板活化因子，血小板活化后又將促進(jìn)凝血過程。抗血栓治療主要針對(duì)凝血系統(tǒng)和血小板兩個(gè)環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。目前臨床上常用的抗凝血藥主要包括肝素類和香豆素類等，抗血小板藥物最常用的是阿司匹林。肝素類藥物通過促進(jìn)抗凝血酶Ⅲ對(duì)含有絲氨酸殘基的已經(jīng)活化的凝血因子Ⅱa、ⅠXa、Xa、XⅠa、XⅡa的滅活，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗凝血作用，但肝素類藥物不能口服給藥，不便于患者用藥。香豆素類藥物與維生素K結(jié)構(gòu)相似，通過拮抗維生素K的利用，抑制凝血因子Ⅱ、VⅡ、ⅠX、X在體內(nèi)的合成，產(chǎn)生抗凝血作用，香豆素類藥物可以口服給藥，但起效慢，且在體外沒有抗凝血活血。阿司匹林可抑制環(huán)氧酶活性，抑制血小板花生四烯酸代謝產(chǎn)生血栓素A2，產(chǎn)生抗血小板活性。此外，阿司匹林還抑制凝血酶原在肝內(nèi)的合成，具有抗凝血作用[10－11]。

血液凝固有內(nèi)源性和外源性兩條凝血途徑，APTT和PT是臨床凝血功能檢測中最常用的兩個(gè)參數(shù)，其中APTT主要用于檢測機(jī)體的內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，其延長或縮短分別反映凝血因子Ⅱ、V、VⅢ、X、XⅠ和XⅡ的血漿活性降低或增加，PT則主要用于檢測機(jī)體的外源性凝血系統(tǒng)，其延長或縮短分別反映凝血因子Ⅰ、Ⅱ、V、VⅡ和X的血漿活性降低或增加[12]。為探討藍(lán)萼甲素的抗凝血作用機(jī)制，本文研究了其對(duì)小鼠毛細(xì)管凝血時(shí)間和尾尖出血時(shí)間的影響，并檢測了其在體內(nèi)和體外對(duì)TT，PT，APTT和PRT的影響，以確定其在體內(nèi)和體外抗凝血作用的差異。研究結(jié)果顯示，藍(lán)萼甲素能顯著延長小鼠毛細(xì)管凝血時(shí)間和尾尖出血時(shí)間，具有抗凝血活性。體內(nèi)給藥抗凝血實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藍(lán)萼甲素能顯著延長小鼠APTT和PRT，提示其能通過干擾內(nèi)源性凝血因子活性，使纖維蛋白的生成受到抑制，TT的顯著延長，顯示纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)變受到了抑制。體內(nèi)給藥抗凝血實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，藍(lán)萼甲素也能顯著延長PT時(shí)間，說明其對(duì)外源性凝血途徑也有一定的抑制作用。藍(lán)萼甲素的家兔體外抗凝血作用結(jié)果顯示，藍(lán)萼甲素能延長APTT、TT和PRT，但對(duì)PT無顯著作用，表明藍(lán)萼甲素在體外主要是通過抑制內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生抗凝血作用的。

此前的文獻(xiàn)報(bào)道，藍(lán)萼甲素具有較強(qiáng)的抗血小板活性[2]，本文的研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)萼甲素還可以通過抗凝血機(jī)制參與香茶菜的活血效應(yīng)，這與阿司匹林的作用特點(diǎn)相似。此外，藍(lán)萼甲素在體內(nèi)和體外均具有抗凝血活性，并且可以口服給藥，這與臨床上常用的肝素類和香豆素類抗凝藥相比具有一定的優(yōu)勢，值得對(duì)其抗凝血的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用做進(jìn)一步深入研究。

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