術(shù)后擇時(shí)注射DC疫苗對(duì)乳腺癌患者免疫應(yīng)答影響的研究

戚美芬 周薇

（江蘇省常州市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 常州 213003）

樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DC）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞（Antigen Presentating Cell，APC），是唯一具有激活靜息性T淋巴細(xì)胞（Naive T）能力的抗原遞呈細(xì)胞[1]。近年來，基于DC的腫瘤疫苗已在乳腺癌的臨床治療中得以應(yīng)用[2－4]，對(duì)預(yù)防乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有較好的作用。目前尚未有研究表明不同回輸時(shí)間是否會(huì)影響DC在體內(nèi)淋巴組織中的遷移能力和抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）的反應(yīng)強(qiáng)度。為此，我們?cè)趯?shí)際工作中比較了擇時(shí)注射對(duì)DC誘導(dǎo)乳腺癌患者免疫應(yīng)答的影響，同時(shí)觀察了兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者注射時(shí)舒適度的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月～2010年6月我科收治的行DC疫苗治療的乳腺癌患者129例，均為女性，年齡35～78歲，平均年齡48.0歲。其中，浸潤性導(dǎo)管癌83例，大汗腺癌31例，小葉癌15例。分期：Ⅰ期105例，Ⅱ期24例。按術(shù)后應(yīng)用生物治療的單雙數(shù)順序，單數(shù)為對(duì)照組65例，雙數(shù)為觀察組64例，兩組患者性別、年齡、疾病類型、分期等比較差異無顯著意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 術(shù)后2～4周進(jìn)行DC免疫治療。前2次回輸為每周1次，后2次回輸為每2周1次，劑量為（4～6）×106細(xì)胞／次，共4次回輸。采用18號(hào)淺靜脈留置針在雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)附近行埋藏式多點(diǎn)皮內(nèi)注射[5]。觀察組19∶00回輸，對(duì)照組按常規(guī)治療時(shí)間8∶00回輸。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 舒適度 （1）發(fā)熱：分為無發(fā)熱（＜37.0℃）、輕度（37.0～37.9 ℃）、中度（38.0～38.5℃）、重度（＞38.5℃）；回輸后1～4h由責(zé)任護(hù)士和中班護(hù)士分別測(cè)量并記錄兩組患者的體溫；（2）不適反應(yīng)[5]：無癥狀0分，輕度1～4分，中度5～7分，重度8～10分，對(duì)患者的乏力倦怠、頭暈頭痛、肌肉關(guān)節(jié)痛、惡心納差等不適采取單項(xiàng)計(jì)分。由經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士觀察并分別記錄兩組患者回輸后的不適反應(yīng)。

1.3.2 治療前、治療中（第2次回輸后1周）、治療后（第4次回輸后1周）檢測(cè)患者血清IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 13.0軟件，單項(xiàng)有序分類資料使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)方法，計(jì)量資料采用方差分析、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié)果（表1，2）

表1 兩組患者不同回輸時(shí)間舒適度比較 （例）

表2 兩組患者不同回輸時(shí)間對(duì)免疫功能的影響（±s，pg／ml）

表2 兩組患者不同回輸時(shí)間對(duì)免疫功能的影響（±s，pg／ml）

兩組患者治療中及治療后與治療前比較均P＜0.05

組別 例數(shù)IL-2 IL-12治療前 治療中 治療后對(duì)照組 65 40.98±14.44 68.42±12.91 95.13±18.72 46.7治療前 治療中 治療后6±20.62 86.14±16.54 105.31±28.12觀察組 64 42.20±11.55 56.28±15.23 89.45±21.50 43.00±23.33 78.81±17.21 97.19±24.35組別 例數(shù) TNF-αIFN-γ治療前 治療中 治療后對(duì)照組 65 31.50±8.95 42.63±12.87 76.98±20.61 9.01±治療前 治療中 治療后.34 28.49±10.45 120.59±18.43 3.88 60.87±18.57 130.14±22.31觀察組 64 11.30±6.11 28.50±9.94 56.17±15.71 8.67±4

3 討論

3.1 藥物的作用與人們的生物節(jié)律有著極其密切的關(guān)系。根據(jù)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的節(jié)律性等因素來決策最佳的給藥時(shí)間，可提高療效，減少毒副反應(yīng)[6]。隨著人們健康意識(shí)的不斷提高，以時(shí)辰藥理學(xué)理論為指導(dǎo)，科學(xué)地掌握回輸時(shí)間，力求達(dá)到理想的治療效果，同時(shí)減少毒副反應(yīng)，減輕患者的不適程度是醫(yī)護(hù)人員共同的目標(biāo)。本研究提示，乳腺癌術(shù)后應(yīng)用生物治療的患者，擇時(shí)回輸同時(shí)進(jìn)行健康教育，使患者主動(dòng)配合治療可減輕其用藥后的不適。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，DC疫苗治療后患者多在2～6h出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、乏力倦怠、肌肉關(guān)節(jié)痛、頭痛頭暈等不適反應(yīng)，有的還出現(xiàn)鼻塞流涕等急性副作用，一般在12h達(dá)高峰，24h可自行消退，多在首次或前幾次回輸中發(fā)生，多次回輸后患者大都耐受，無明顯不良反應(yīng)。在本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中觀察前3次回輸后的不良反應(yīng)，將患者自評(píng)設(shè)計(jì)在回輸后12～16h反應(yīng)高峰期，并且取3次自評(píng)分值最高的以增加可比性。

3.2 舒適是個(gè)體在其環(huán)境中保持一種平靜、安寧的精神狀態(tài)，是身心健康、沒有痛苦、沒有焦慮的輕松自在的感覺[7]。任何破壞這種狀態(tài)的因素都可能造成不舒適，睡眠是相對(duì)于覺醒的生理狀態(tài)，其主要特征是感覺與反射的閾值增高，表現(xiàn)為意識(shí)水平降低，感知覺反應(yīng)能力下降甚至喪失，肌肉松弛。我科嘗試改變常規(guī)回輸時(shí)間，于19∶00點(diǎn)，即睡前3h回輸。當(dāng)這些不適癥狀出現(xiàn)時(shí)患者多處于睡眠狀態(tài)，對(duì)乏力、倦怠、畏寒、頭痛、頭暈、肌痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀的感知覺能力下降，而且睡眠中有棉被保暖，減輕了畏寒癥狀，夜間胃充盈度降低，胃腸蠕動(dòng)減慢，胃內(nèi)壓力小，嘔吐中樞處于低興奮狀態(tài)，不易引起惡心、嘔吐[8]。表1提示，于19∶00回輸DC疫苗改善了患者的不適程度，提高了患者的舒適度。

3.3 腫瘤患者的免疫抑制導(dǎo)致Th1反應(yīng)向T輔助淋巴細(xì)胞Ⅱ型（T Helper Cell 2，Th2）漂移（Th1／Th2漂移），呈Th2類細(xì)胞因子強(qiáng)勢(shì)表達(dá)狀態(tài)。腫瘤患者術(shù)后機(jī)體的免疫系統(tǒng)變化也有一個(gè)短暫的加重抑制到逐漸恢復(fù)的過程，即術(shù)后免疫抑制期，此時(shí)Th1／Th2也發(fā)生 漂移 降低，其中IL-2、IL-12 和IFN-γ均為Th1細(xì)胞直接分泌[9]。表2示，兩個(gè)不同時(shí)間段DC疫苗回輸后，血清細(xì)胞因子檢測(cè)顯示，患者Th1類細(xì)胞因子水平顯著升高（均P＜0.05），提示DC疫苗采用不同時(shí)間段回輸都能誘導(dǎo)增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞免疫，可激發(fā)腫瘤患者的Th1型免疫反應(yīng)。本研究由于樣本量過小，可能影響推斷的可靠程度，將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

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