王金童，王秀娟

(天津市公安局安康醫(yī)院，天津 300240)

時間藥理學主要研究藥物的時效性，根據(jù)人體生物節(jié)律，合理選擇用藥時間，有助于提高藥物療效，降低毒副反應，為臨床合理用藥提供一個新標準與新的研究途徑?，F(xiàn)在已有多種藥物的時間治療在臨床應用上取得進展, 如腎上腺皮質激素類、抗腫瘤化療藥物、心血管病藥物、抗風濕藥、哮喘病藥物、抗炎藥、精神病藥物等，本文僅對心血管藥物的時間藥理學在臨床的具體應用進行綜述。

1 時間藥理學的概念與內容

1.1時間藥理學的概念 時間藥理學(chronopharmacology)是研究藥物治療效果如何依據(jù)生物的時間選擇和內源性周期節(jié)律變化的科學，這種藥物療效可預測的時間性差異,主要受內源性的生物節(jié)律支配，而非外在因素變化所導致。時間藥理學現(xiàn)象應該認為是生物體對環(huán)境變化的一種適應的結果。

1.2研究內容 時間藥理學主要是研究藥物的時效性。即一方面研究藥物對肌體的作用，即時間藥效(chronoefectlveness)和時間毒性(chronotoxiclty)，另一方面也研究肌體對藥物的作用，即時間藥動學。在時間藥理學中，可用時間治療指數(shù)(chronotherapeut，CTt)來評價藥物的時間安全性。CTt實質上綜合反映了藥物療效和毒性隨著人體各種生理節(jié)律所呈現(xiàn)的周期性波動。因此，同一藥物不同給藥時間其CTt是不同的。

時間藥動學主要是研究藥動學參數(shù)的晝夜節(jié)律變化,有時亦需研究月節(jié)律或年節(jié)律。由于與藥物、肝腎血流量、各種體液的分泌速度及pH、胃腸運動等都有晝夜節(jié)律，這就使很多藥物的一種或幾種藥動學參數(shù)呈現(xiàn)晝夜變化。藥物轉化的晝夜節(jié)律研究，也不容忽視，特別對于轉化為活性代謝物的藥物以及某些需經體內轉化才能產生毒性代謝物的毒物來說尤為重要。

1.3研究的意義 時間藥理學把生物節(jié)律的基本原理運用于藥理學研究。其主要特點是，在肌體與自然環(huán)境協(xié)調統(tǒng)一下，考慮藥物作用。時間藥理學的發(fā)展，打破了同一藥物同一劑量給予生物體時,所產生的效果相同,而與時間無關傳統(tǒng)觀念。時間藥理學研究表明，在周期性變動中，同一劑量藥物，在周期的某一相位會對肌體產生有益作用，而在另一相位會產生有害作用甚至致死。因此若用生物節(jié)律觀點檢索過去大量文獻，也許會得出不同結論。

時間藥理學與臨床結合產生時間治療學。用時間藥理學的原理制定最佳投藥方案，可以取得最適療效、最小毒副作用。在使用毒性較高或價格昂貴的藥物以及藥物應用于患絕癥(如癌癥)的病人時，應用最佳時間投藥法，尤能顯示其優(yōu)越性，既可節(jié)約藥物，降低毒副作用，又可提高治愈率。因此，時間藥理學的發(fā)展，必然對臨床治療，尤其在提高療效、降低毒副作用方面具有重大的指導意義。

2 人體心血管功能及某些心血管疾病的晝夜節(jié)律表現(xiàn)

2.1血壓、心率的晝夜節(jié)律 人體血壓和心率在晝夜24 h內呈節(jié)律性變化。采用動脈內插管術，連續(xù)觀察正常人及原發(fā)性高血壓病人的血壓和心率變化，發(fā)現(xiàn)人體血壓在早9～10時最高，此后逐漸下降，凌晨3時達最低值，在早晨睡醒前開始回升。心率達峰值的時間在中午12時前后，而在睡眠時維持在較低水平[1]。

2.2冠狀動脈血流量的晝夜節(jié)律 在清醒犬試驗中發(fā)現(xiàn)，1日中16時冠狀動脈左回旋支的血流量比8時高12.8%[2]，但目前尚無人的有關資料 。

2.3血小板聚集性的晝夜節(jié)律[3-6]ADP是第一個被發(fā)現(xiàn)可以促進血小板聚集的分子。腎上腺素具有協(xié)同ADP的促聚作用，血小板膜上α2腎上腺素受體分子可能由促聚亞單位和輔助亞單位兩種亞單位組成，當腎上腺素濃度高達聚集閾值以上時人輔助亞單位可被激活,產生腎上腺素誘導的聚集作用。近年研究證實，在6～9時正常人血小板聚集性顯著增強。體外試驗表明， 引起血小板雙相聚集反應所需要的ADP劑量，由6時的4.7 μmol/ L降為9時的3.7 μmol/L；所需腎上腺素的劑量由3.7 μmol/L降為1.8 μmol/L。與此同時測得體內血漿腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度在6～9時也突然增高。

2.4心肌梗死和心源性猝死的晝夜節(jié)律 有研究表明心肌梗死和心源性猝死多發(fā)生在早6時到中午12時，推測這些意外的發(fā)生可能與血小板聚集性改變有關。Toiler GH[5]等對703例病人的研究發(fā)現(xiàn)，一般在早晨醒后，心肌梗死發(fā)作的頻率明顯增加，并于9～10時達高峰。另外在20時左右，可見一較小的發(fā)作高峰。Gilpin Eat[7]等調查4 796例病人，也發(fā)現(xiàn)心肌梗死的發(fā)作高峰在8～10時。 認識這種晝夜節(jié)律的意義在于：藥物若能影響這種節(jié)律，將有助于降低心肌梗死的發(fā)生率。已經發(fā)現(xiàn)，阿司匹林、拉貝洛爾和某些鈣拮抗劑對上述節(jié)律的發(fā)作時相，具有明顯的抑制作用。

2.5心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律 無論穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛，其發(fā)作均具有相似的晝夜節(jié)律。Taylor CR等[8]對1 022例慢性穩(wěn)定型心絞痛病人的總計33 999次發(fā)作進了分析，發(fā)現(xiàn)0～6時發(fā)作次數(shù)最少，6時以后逐漸增多,10～11時達發(fā)作高峰。這一節(jié)律在勞累型心絞痛特別明顯。不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作高峰則集中6～12時之間[6]。

3 心血管病的時間治療

3.1高血壓病的擇時用藥 肌體為適應內外環(huán)境的變化,在每日清醒短短的幾小時，血壓都將有較大幅度的提高，對高血壓患者來說，這種血壓的陡升可能會導致心血管意外的發(fā)生。因此，控制血壓的晝夜波動，有可能降低心肌梗死的發(fā)病率。人的血壓在24 h之中大多呈現(xiàn)“兩峰一谷”的波動狀態(tài)，即9～11時，16～18時最高，從18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2～3時最低，老年患者這種節(jié)律尤為顯著，一般降壓藥在服后0.5 h起效，2～3 h達峰。因此高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的3次/d改為早7時和下午14時為宜，而輕度高血壓患者切忌晚上睡前服用，以免誘發(fā)血栓，中、重度患者睡前只可服用白天量的1/3。在抗高血壓的藥物中，降壓效果在不同的時間段有所不同，呈現(xiàn)典型的時間效應節(jié)律變化，但是各種降壓藥均有晝夜用藥時間差異，因此，降壓藥的時間藥理學對臨床合理用藥有重大指導意義[9-11]。

3.1.1β-受體阻滯劑 多數(shù)β-受體阻滯劑在日間的降壓效果非常明顯，但在夜間的降壓效果卻不理想。對凌晨血壓的升高、心率加快的癥狀作用不佳，故此類藥對防止中風、栓塞的作用并不明顯[12]。如拉貝洛爾，對高血壓高峰發(fā)作時間為8～12時的患者降壓效果比較好，但對睡眠期間的血壓控制較差。普奈洛爾對患者心率減慢作用有明顯晝夜差異。2時用藥對心率抑制作用很小，8時用藥效果也不佳，但血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，2時和8時用藥后，病人血中普奈洛爾濃度相差卻很大，說明普奈洛爾作用強弱并非完全取決于血濃，而是主要取決于人的交感神經張力以及心血管系統(tǒng)反應性的晝夜節(jié)律性差異[13]。

3.1.2血管緊張素轉化酶抑制劑 此類藥物，如依那普利在上午7時用藥，其降壓效果可持續(xù)l2 h，峰效在早晨。針對高血壓“兩高一低”的狀態(tài)，在兩個高血壓高峰之前30 min給藥，可使藥物吸收之后在血中濃度高峰與血壓高值相遇，從而于峰值期內控制血壓，提高藥物降壓療效[13]。卡托普利以清晨一次頓服2片為好，老年高血壓患者如果清晨一次頓服效果不滿意，可在下午15時加服1片，以維持平穩(wěn)血壓[14]。

3.1.3鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑可有效地控制全天24 h高血壓。孫寧玲等[15]對不同時間服用的長效鈣離子拮抗劑(CCB)左旋氨氯地平的研究認為，夜間及白天服用長效CCB均能有效降低夜間血壓，但許國政等[16]報道鈣離子拮抗劑如戊脈安、硝苯地平對降壓和心率的作用有晝夜波動，其規(guī)律是6～12時維持較高水平，峰值在12時，此類藥在日間的降壓效果非常明顯，但在夜間的降壓效果卻不理想。健康志愿者分別于8時或19時口服硝苯地平10 mg后，藥動學參數(shù)有較大差別，但兩者的消除半衰期則較為接近。

3.1.4α-受體阻滯劑 α-受體阻滯劑哌唑嗪平均劑量14 mg，2次/d，對血壓、心率的晝夜節(jié)律無明顯影響。另一項研究表明，哌唑嗪 4～20 mg ，2次/d，12 周后可控制全天血壓，包括6～12時的血壓節(jié)律性波動[17]。

總之，各種常用降壓藥均有晝夜用藥時間差異，降壓藥的時間藥效學對臨床合理用藥具有重要意義。

3.3高血脂的擇時用藥 洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀等，每晚睡前頓服比3次/d服用效果好，不良反應也小[19]。

3.4心力衰竭的擇時用藥 強心苷是一類選擇性作用于心臟的藥物，其安全范圍小，一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且強心苷的敏感性個體差異較大。然而近年來發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以4 時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。因此要特別注意此時用藥劑量和用藥后的監(jiān)護，或避開此時用藥。還發(fā)現(xiàn)暴風雪和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強，如在早晨或遇有暴風雪時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應[13]。

3.5心肌缺血的擇時用藥 硝苯地平的抗心肌缺血作用，上午服藥較晚間服藥作用強，并可明顯抑制血壓的晝夜波動性。由于其對心率的晝夜節(jié)律影響不大，不致過多影響心輸出量，這對冠心病人的心肌供血是有利的。

3.6心肌梗死的擇時用藥 阿司匹林影響心肌梗死發(fā)作晝夜節(jié)律，其可抑制血小板聚集，對防止冠狀動脈和腦血管的血栓形成有預防作用。但高濃度的阿司匹林能抑制前列環(huán)素合成酶活性，又有可能促進血栓形成，因此曾對其能否預防心肌梗死提出質疑。為此，美國心肺、血液研究中心等單位[6]前后用了5 年時間，對無心肌梗死史的22 071名年齡在48～84 歲的男性內科醫(yī)師進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)隔日口服阿司匹林325 mg，可明顯抑制6～9時的心肌梗死發(fā)作高峰，使這一時相的發(fā)作率降低59．3% 。對其他時限也有一定作用，可降低34．1% 。同時發(fā)現(xiàn)，其對ADP 10 μmol/L誘發(fā)的體外血小板聚集反應具有完全的作用，即對24 h中的任一時間，阿司匹林均可降低血小板的聚集性。該項研究具有重大的應用價值，其鞏固了小劑量的阿司匹林在預防心肌梗死和心源性猝死中的地位，對于改善病人的生活質量、降低病死率，是不可多得的有效藥物。

4 小結

心血管疾病在我國已成為危害中老年人健康的頭號殺手，口服用藥是一種最簡便、最安全的給藥方法[20]。隨著時間治療學的研究，心血管疾病的藥物治療更加有的放矢。時間藥理學為合理用藥、提高藥物療效提供了理論保障。了解人體的生物節(jié)律性，根據(jù)藥動學特點調整給藥時間，尋找事半功倍的治療效果，時間藥理學是不容忽略的一門知識。

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