劉耀華

胰島素在糖尿病治療中不可缺少，胰島素制劑也在不斷改進(jìn)和發(fā)展，從最初的動(dòng)物胰島素到基因重組人胰島素，再到近年不斷用于臨床的胰島素類似物。胰島素類似物更接近和符合人生理胰島素的分泌特點(diǎn)，以下作詳細(xì)介紹。

1 胰島素及其類似物的發(fā)展

20世紀(jì)20年代，第一個(gè)動(dòng)物胰島素制劑研制成功。到了80年代，人胰島素的出現(xiàn)堪稱糖尿病治療史上的重大突破，但注射后并不能模擬正常人的胰島素分泌，時(shí)常會(huì)導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，血糖控制欠佳。為了解決上述問題，具有更佳作用時(shí)間和作用效果的胰島素類似物在90年代初應(yīng)運(yùn)而生。胰島素類似物(insulin similitude)既可模擬正常胰島素的分泌，在結(jié)構(gòu)上又與胰島素相似，亦被稱為速效胰島素或餐時(shí)胰島素(mealtime insulin)。目前已上市用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素、賴谷胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等，其中前三者為短效胰島素類似物，后兩者為長(zhǎng)效胰島素類似物[1]。

2 胰島素及其類似物的結(jié)構(gòu)與藥理特點(diǎn)

2.1 人胰島素的結(jié)構(gòu)與胰島素類似物的結(jié)構(gòu)修飾

胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌，又稱儲(chǔ)存激素，為一種可溶性酸性蛋白。其結(jié)構(gòu)包括2條肽鏈A鏈和B鏈，分別含21個(gè)和30個(gè)氨基酸殘基，2條肽鏈分別由2個(gè)胱氨酸二硫鍵連接，其中脯氨酸殘基是形成二聚體的關(guān)鍵部位。胰島素類似物是對(duì)人胰島素結(jié)構(gòu)中的肽鏈進(jìn)行了修飾:利用基因工程技術(shù)，改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合;改變等電點(diǎn);增加六聚體的強(qiáng)度;利用鈷離子替代鋅離子或在分子上增加脂肪酸鏈，加大與白蛋白的結(jié)合，以改變普通胰島素的理化和生物學(xué)特性，從而比常規(guī)人胰島素更適合人體生理需要，并合成了一系列胰島素類似物。正常人每日分泌25～50 IU胰島素進(jìn)入血循環(huán)，但合成與分泌卻受到體內(nèi)諸多因素的調(diào)控。

2.2 胰島素及其類似物的特點(diǎn)比較

胰島素及其類似物的藥理學(xué)特點(diǎn)見表1和表2。

3 速效、長(zhǎng)效胰島素類似物的特點(diǎn)

3.1 速效胰島素類似物

3.1.1 賴脯胰島素

賴脯胰島素是利用基因工程技術(shù)，將人胰島素B28位與B29位的氨基酸互換，其他的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)沒有變化。這種互換改變了B鏈末端的空間結(jié)構(gòu)，減少了二聚體內(nèi)胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用，使胰島素的自我聚合特性發(fā)生改變。它與正規(guī)人胰島素相比有如下特點(diǎn):生理濃度下不易聚合;皮下注射后吸收快，適于餐前15 min內(nèi)或即時(shí)注射;皮下注射后到達(dá)峰值的時(shí)間較正規(guī)人胰島素快4.2倍，峰值濃度較正規(guī)人胰島素高3倍，高峰持續(xù)時(shí)間為正規(guī)人胰島素的一半，且較快降至生理水平;作用持續(xù)時(shí)間較正規(guī)人胰島素短，約1～3 h，與長(zhǎng)效正規(guī)人胰島素混合使用時(shí)不改變?cè)行躘4]。因此，賴脯胰島素達(dá)峰時(shí)間與餐后血糖同步，可在餐前、餐時(shí)、餐后注射，并能減少低血糖的發(fā)生。

表1 胰島素的藥理特點(diǎn)(h)

表2 胰島素類似物的藥理學(xué)特點(diǎn)

3.1.2 門冬胰島素

門冬胰島素是利用啤酒酵母屬，采用DNA技術(shù)合成，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸用天門冬氨酸替代，以改變天門冬氨酸陰離子的引進(jìn)，由電荷排斥來阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合，減弱了溶液中胰島素分子間的結(jié)合強(qiáng)度，使分子間的聚合減少。它與賴脯胰島素相似，經(jīng)皮下注射后可迅速分解為單體入血。其達(dá)峰時(shí)間較普通胰島素更短，但比賴脯胰島素稍慢，類似于糖尿病患者β細(xì)胞內(nèi)缺乏的胰島素前體[5]。皮下注射后10～20 min內(nèi)起效，并在45 min時(shí)達(dá)峰?？山档筒秃蟮难乔€和糖化血紅蛋白，并主要通過胰島素蛋白酶途徑進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物氨基酸和多肽隨后用于合成其他蛋白質(zhì)。而且，門冬胰島素人群適應(yīng)證更寬，除作為餐時(shí)胰島素應(yīng)用于糖尿病常規(guī)治療外，還可應(yīng)用于胰島素泵治療、2歲以上兒童糖尿病和妊娠合并糖尿病治療，是目前適應(yīng)證最廣泛的速效胰島素類似物。

3.1.3 賴谷胰島素

賴谷胰島素是用賴氨酸替代B3位天冬酰氨酸，谷氨酸替代B29位賴氨酸的一類新型速效胰島素類似物。其皮下注射局部吸收更快，起效時(shí)間更短(0～15 min)，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐時(shí)血糖升高。它與甘精胰島素合用或用于胰島素泵，可增強(qiáng)對(duì)整個(gè)血糖的控制[4]。此外，最新研究顯示，賴谷胰島素主要通過引發(fā)Rs－2酪氨酸磷酸化，對(duì)細(xì)胞因子和脂肪酸引起的β細(xì)胞凋亡呈明顯的抑制作用，抑制水平可達(dá)55%～60%，顯著強(qiáng)于賴脯胰島素及門冬胰島素，初步顯示對(duì)β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可能有望對(duì)1型糖尿病進(jìn)行胰島細(xì)胞功能保護(hù)治療。此外，賴谷胰島素起效快、維持作用時(shí)間短。國(guó)外報(bào)道[6]，1型糖尿病應(yīng)用本品后降低糖效應(yīng)不亞于中性精蛋白鋅胰島素和賴脯胰島素。

3.2 長(zhǎng)效胰島素類似物

3.2.1 甘精胰島素

甘精胰島素和人胰島素的區(qū)別在于:胰島素B鏈C末端加上2個(gè)精氨酸殘基，改變了胰島素的等電點(diǎn)，pH由5.4升至6.7，使甘精胰島素在生理pH條件下更難溶解。甘精胰島素經(jīng)注射和在皮下中性pH條件下形成沉淀，可延長(zhǎng)吸收及作用時(shí)間，模擬正常人生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，可維持24 h，但起效時(shí)間短，為1～2 h[7]。另外，A21(胰島素分子A鏈第21位)的天門冬氨酸替換為甘氨酸，顯著改善了甘精胰島素的生物活性，并使其六聚體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，注射后可見皮下形成微沉淀，可較慢地持續(xù)釋放藥物，不產(chǎn)生血漿峰濃度值，藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑更接近正?；A(chǔ)的人胰島素，同時(shí)在夜間發(fā)生低血糖的概率較低[8]。

3.2.2 地特胰島素

地特胰島素作為新一代長(zhǎng)效胰島素類似物，是通過去除人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，然后將14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上而形成。14碳脂肪酸鏈可使地特胰島素在皮下注射后形成雙六聚體，顯著增強(qiáng)在注射部位的自身聚合作用，從而延緩吸收;同時(shí)，14碳脂肪酸鏈可與皮下組織中白蛋白可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減慢地特胰島素被吸收入血循環(huán)的速度。在外周血循環(huán)中逾98%的地特胰島素與血漿白蛋白可逆性結(jié)合，緩沖了地特胰島素向周圍靶組織中的分布，同時(shí)也進(jìn)一步延長(zhǎng)了其作用時(shí)間，因此能有效地減少血糖波動(dòng)。獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，使其獲得了更加平穩(wěn)而持續(xù)的降糖作用[9]。此外，地特胰島素是無色透明溶液，不需要搖勻即可使用，注射時(shí)劑量便于準(zhǔn)確掌握。國(guó)外一項(xiàng)研究[10]對(duì)地特胰島素和中效低精蛋白胰島素的藥效進(jìn)行了考察，25例1型糖尿病患者參與，總計(jì)試驗(yàn)3次，每次24 h葡萄糖鉗夾試驗(yàn)。地特胰島素和中效低精蛋白胰島素分別按照個(gè)體化的劑量間隔12 h皮下注射。試驗(yàn)1考察中效低精蛋白胰島素在穩(wěn)態(tài)血藥濃度下的代謝情況，試驗(yàn)2考察地特胰島素單次注射后的代謝情況，試驗(yàn)3在連續(xù)應(yīng)用地特胰島素7～14 d后考察其在穩(wěn)態(tài)下的代謝情況。結(jié)果在平穩(wěn)狀態(tài)下，每次注射地特胰島素后的葡萄糖輸注率可持續(xù)24 h，而中效低精蛋白胰島素則有明顯的峰值效應(yīng)，地特胰島素在平穩(wěn)狀態(tài)下的藥效波動(dòng)明顯低于中效低精蛋白胰島素，有利于促進(jìn)基礎(chǔ)胰島素的替換和降低胰島素在治療中個(gè)體的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

4 胰島素類似物的作用優(yōu)勢(shì)

胰島素與普通人胰島素比較，有諸多益處，并可促使胰島素的給藥方式更趨完善。

1)起效快速，改變了人胰島素的起效時(shí)間需30～60 min、必須餐前30 min給藥的情況，可在餐前15 min注射，或餐后即用，同時(shí)作用持續(xù)時(shí)間短。

2)貼近生理治療，胰島素類似物和長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合應(yīng)用、三餐時(shí)注射短效胰島素類似物以及睡前注射甘精胰島素，可幫助糖尿病患者更準(zhǔn)確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過程，最大限度地將血糖控制在正常范圍，且不易引起低血糖的發(fā)生。證實(shí)上述結(jié)論的是在北美對(duì)884例受試者進(jìn)行的研究和在歐洲對(duì)155例入選者進(jìn)行的研究。2項(xiàng)研究均采用三餐前注射常規(guī)人胰島素或類似物，以中性精蛋白鋅胰島素作為基礎(chǔ)胰島素，結(jié)果均提示門冬胰島素能顯著減少低血糖的升高[11]。

3)峰效時(shí)間與餐后血糖峰值同步，可更好地控制餐后血糖升高。另外，注射時(shí)間隨意，便于靈活應(yīng)用;因?yàn)槠鹦Э焖佟⑦_(dá)峰時(shí)間短，可根據(jù)進(jìn)餐的需要和在餐后追加使用。

4)顯著減少夜間低血糖發(fā)生。一項(xiàng)對(duì)518例2型糖尿病患者參與的臨床試驗(yàn)表明[6]，每日1次的甘精胰島素的療效與中性精蛋白鋅胰島素相當(dāng)，但低血糖的發(fā)生率分別為31.3%和40.2%。另3項(xiàng)共計(jì)780例患者的研究表明，1型糖尿病患者于凌晨0～6點(diǎn)發(fā)生低血糖的例數(shù)，賴脯胰島素明顯少于人胰島素[2]。

5)可降低糖化血紅蛋白水平，達(dá)到小于7%的指標(biāo)。

6)注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定，個(gè)體內(nèi)的變化以及個(gè)體間的差異較小，吸收的變異有很大的改善。另外，人胰島素注射劑量較大時(shí)，可在皮下形成蓄積，療效與持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì)，而胰島素類似物極少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。

7)睡前注射甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥，將提高2型糖尿病的血糖控制水平，且比通常預(yù)想的更容易實(shí)行和節(jié)約費(fèi)用。

8)口服腎上腺素皮質(zhì)激素的糖尿病患者常常餐后血糖處理受損，皮質(zhì)激素可抑制胰島素的分泌，增加糖異生，減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。而胰島素類似物可改變此弊病。

9)不過度激活胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1，較少介導(dǎo)增殖效應(yīng)[2]。

5 結(jié)語

與正規(guī)人胰島素相比，胰島素類似物更好地模擬了生理性的人胰島素分泌模式，短效胰島素類能快速起效并快速恢復(fù)，模擬胰島素的第一時(shí)相的分泌。長(zhǎng)效胰島素類似物作用時(shí)間可達(dá)24 h，每日1次注射即可保證基礎(chǔ)胰島素水平，低血糖的發(fā)生率顯著減少，患者體重增加也不明顯。胰島素類似物為糖尿病的治療提供了更快、更方便的方法。

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