3種止吐藥物對卵巢癌患者TP方案化療所致惡心嘔吐的抑制作用*

李科珍，方勇，龔妹，金鑫，馮玲

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤生物醫(yī)學(xué)中心，武漢 430030)

卵巢癌是嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤，在全球婦科惡性腫瘤死因中高居榜首［1］。卵巢癌不僅在早期不易識別，而且具有易轉(zhuǎn)移的特性。臨床上，以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化學(xué)藥物治療(化療)仍是術(shù)后治療的主要手段。然而，由于卵巢癌化療期間引起的胃腸道反應(yīng)給患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，影響治療的順利進(jìn)行，許多患者甚至被迫停止化療。以往多采用大劑量鹽酸甲氧氯普胺及氯丙嗪等藥物防治，但效果較差，同時伴有一定的不良反應(yīng)。筆者回顧性研究我院2003年1月～2008年12月468例接受TP方案化療的卵巢癌患者分別接受3種5-羥色胺受體拮抗藥的療效及不良反應(yīng)，以期為減輕卵巢癌患者化療期間嘔吐反應(yīng)及合理使用止吐藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 抽取我院婦科腫瘤卵巢癌住院TP方案化療病例，共653例。所有患者化療前血常規(guī)、血生化指標(biāo)、肝功能、腎功能、心電圖均基本正常，卡氏評分≥70，預(yù)計生存期≥3個月;排除標(biāo)準(zhǔn):①有腦轉(zhuǎn)移或顱內(nèi)壓增高伴惡心嘔吐者;②對本品過敏者;③胃腸道梗阻者;④有化療禁忌或非TP方案化療者;⑤ 化療前24 h用過其他止吐藥物者;⑥有便秘者;⑦孕婦和哺乳期婦女;⑧精神疾病或其他原因引起頑固性嘔吐者;⑨1 a內(nèi)曾在外院行任何化療者。符合以上要求的患者468例，年齡13～78歲，平均48.6歲;身高132～176 cm，平均 154.7 cm;體質(zhì)量 38.0 ～77.5 kg，平均58.5 kg。其中僅單療程化療者56例，2個以上療程化療者412例。

1.2 化療方案 所有入選患者化療均為TP方案，其中“T”包括紫杉醇(泰素)、紫杉醇脂質(zhì)體(力樸素)、注射用多西他賽(泰素帝、艾素)、多烯紫杉醇等，“P”包括卡鉑和順鉑。

1.3 止吐方案 將468例患者按照其化療前所用的止吐治療方案分為A組172例，B組138例，C組158例。A組:使用化療藥前15～30 min緩慢靜脈滴注鹽酸托烷司瓊(商品名:賽格恩，西南藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20060469)2 mg;B組:使用化療藥前15～30 min緩慢靜脈滴注鹽酸阿扎司瓊(商品名:丁悅，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20050350)50mL;C組:使用化療藥前15～30 min緩慢靜脈滴注鹽酸格拉司瓊(商品名:中寶伊格，揚(yáng)州中寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20020234)50mL。每組患者均在化療期間每天緩慢靜脈滴注止吐藥物1次，共3 d。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察各組在治療過程中有無惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及錐體外系癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.5 療效評價及不良反應(yīng) 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)評估，惡心可分為完全緩解(無惡心)、部分緩解(輕度惡心)、輕度緩解(明顯惡心 ，影響進(jìn)食)、無效(中度惡心)。止吐療效分為完全緩解(無嘔吐)、部分緩解(每天嘔吐1或2次)、輕度緩解(每天嘔吐3～5次)、無效(每天嘔吐＞5次)。完全緩解+部分緩解計算為有效。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級標(biāo)準(zhǔn)，比較患者化療期間的不良反應(yīng)或客觀指標(biāo)的變化，發(fā)生時間、表現(xiàn)、持續(xù)時間、處理及轉(zhuǎn)歸。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計軟件處理，組間比較采用 χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組藥物對化療所致惡心反應(yīng)的抑制效果 觀察化療期間及化療停藥3 d內(nèi)的惡心反應(yīng)，并進(jìn)行評價及比較，以每例患者惡心或嘔吐發(fā)生次數(shù)最多的一天作為評定指標(biāo)。結(jié)果顯示:3種藥物對惡心反應(yīng)的抑制效果基本相似，鹽酸托烷司瓊總有效率略高，但3者間差異無顯著性意義。見表1。

表1 3組藥物抑制惡心反應(yīng)的效果比較Tab.1 Comparison of the inhibitory effects on nausea among the 3 groups 例

2.2 3組藥物對化療所致嘔吐反應(yīng)的抑制效果 觀察每組患者化療期間及化療停藥3 d內(nèi)的嘔吐反應(yīng)，并進(jìn)行評價及比較。結(jié)果3種藥物的止吐效果均較好，其總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但使用鹽酸阿扎司瓊患者完全緩解率明顯高于鹽酸格拉司瓊，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 3組藥物的不良反應(yīng)比較 觀察每組患者化療期間及化療停藥3 d內(nèi)的不良反應(yīng)，并進(jìn)行評價及比較。三組藥物總不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義;其中鹽酸托烷司瓊與鹽酸阿扎司瓊在便秘方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于鹽酸格拉司瓊，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均 P＜0.01)。見表3。

表2 3組藥物止吐效果比較Tab.2 Comparison of the inhibitory effects on vomiting among the 3 groups 例

表3 3組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.3 The adverse reactions in the 3 groups 例

3 討論

卵巢癌患者TP方案化療過程中最主要的不良反應(yīng)是變態(tài)反應(yīng)、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，其中嚴(yán)重的惡心嘔吐是患者主觀感覺最難以耐受的反應(yīng)之一。因此，有效地控制惡心嘔吐，減輕化療不良反應(yīng)，是保證化療順利進(jìn)行的重要因素。

目前，已知化療藥物尤其是鉑類藥物可引起胃腸道類嗜鉻細(xì)胞釋放多巴胺及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，這些神經(jīng)遞質(zhì)通過5-HT3受體引起迷走傳入神經(jīng)興奮從而導(dǎo)致嘔吐反應(yīng)［2］，另外，迷走傳入神經(jīng)的興奮也可引起位于第四腦室底的后支區(qū)釋放5-HT，通過中樞機(jī)制觸發(fā)嘔吐。以往多采用大劑量鹽酸甲氧氯普胺及氯丙嗪等藥物防治化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)，該類藥物主要通過阻止多巴胺受體作用或延髓催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)及加強(qiáng)胃、上部腸段運(yùn)動，促進(jìn)小腸蠕動和排空，從而發(fā)揮止吐效果，因此對鉑類化療藥物引發(fā)的胃腸道反應(yīng)療效較差，且大劑量或長期使用鹽酸甲氧氯普胺可因阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進(jìn)等而引起錐體外系反應(yīng)［3］。

20世紀(jì)90年代初，隨著5-HT受體拮抗藥的上市，其高選擇性及高效、強(qiáng)效的鎮(zhèn)吐作用備受人們關(guān)注。目前，5-HT受體拮抗藥已經(jīng)占據(jù)止吐藥物市場的主導(dǎo)地位，已上市的品種達(dá)到8個［4］。近10 a來，我院婦科腫瘤病區(qū)常用的5-HT受體拮抗藥止吐藥主要包括托烷司瓊、阿扎司瓊、格拉司瓊。托烷司瓊為吲哚甲酸衍生物，是一種外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體的強(qiáng)效、高選擇性的競爭拮抗藥［5］，其主要通過選擇性的阻斷外周神經(jīng)元的突出前膜5-HT3受體而抑制嘔吐發(fā)應(yīng)，另外，其止吐作用也可能與其通過對中樞5-HT3受體的直接阻斷而抑制迷走神經(jīng)的刺激作用有關(guān)。阿扎司瓊是對甲氧氯普胺化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改后得到的甲酰胺衍生物，是具有強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT受體拮抗藥［6］。動物實驗表明，阿扎司瓊對大鼠大腦皮質(zhì)5-HT3受體親和力的研究表明其親和力是甲氧氯普胺的410倍，昂丹司瓊的2倍，與格拉司瓊基本相同。格拉司瓊作為一種高選擇性5-HT3受體拮抗劑，在外周水平阻斷由5-HT3介導(dǎo)的嘔吐反射，在中樞水平降低位于小腦蚓后區(qū)的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的敏感性，從而抑制惡心嘔吐的發(fā)生，其起效迅速，對預(yù)防急性嘔吐有著很好的療效［7］。以上3種藥物雖已在臨床使用多年，但至今仍缺乏其止吐反應(yīng)及其不良反應(yīng)的大樣本對比研究。

從我院婦科腫瘤病區(qū)6 a間的TP方案化療患者分別應(yīng)用托烷司瓊、阿扎司瓊和格拉司瓊進(jìn)行預(yù)防嘔吐反應(yīng)的回顧性研究可以看出:3種藥物對惡心和嘔吐反應(yīng)的抑制效果基本相似，以托烷司瓊、阿扎司瓊略高，但3者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與孟麗等［8］的研究結(jié)論相似，王勇等［9］也曾通過觀察140例患者使用格拉司瓊和托烷司瓊后的抑制惡心反應(yīng)的效果分析發(fā)現(xiàn)其效果相當(dāng)。在3種藥物中，使用阿扎司瓊的患者對嘔吐反應(yīng)完全緩解率明顯高于格拉司瓊，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示阿扎司瓊于重度和頑固性嘔吐的治療效果可能優(yōu)于格拉司瓊，該發(fā)現(xiàn)對臨床止吐藥物的選擇具有較大的參考價值。這3種止吐藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在頭暈、頭痛、疲倦、嗜睡、便秘、潮紅發(fā)熱等方面，其中托烷司瓊與阿扎司瓊在便秘方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于格拉司瓊，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。孫桂君［10］也曾在探討5-HT3受體拮抗藥治療化療所致嘔吐的最小成本分析時得出相似的結(jié)論。因此，在此類藥物的使用中應(yīng)加強(qiáng)對患者便秘等不良反應(yīng)的監(jiān)測與管理。

盡管隨著抗腫瘤藥物向生物靶向性的單克隆抗體藥物的轉(zhuǎn)換，抗腫瘤藥物的細(xì)胞選擇性逐漸增高，在準(zhǔn)確殺滅腫瘤細(xì)胞同時對正常細(xì)胞影響很小，即其不良反應(yīng)會明顯減小，尤其是惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。但該類藥物的價格非常昂貴且處于研發(fā)期，國內(nèi)一般患者很難承受。因此，目前國內(nèi)的科學(xué)及經(jīng)濟(jì)水平?jīng)Q定了腫瘤治療還是以傳統(tǒng)化療藥物為主，從而在一定時間內(nèi)臨床對止吐藥的需求還不能忽視。作為臨床醫(yī)生，應(yīng)根據(jù)不同止吐藥的作用特點(diǎn)及相應(yīng)不良反應(yīng)為患者選用合理且安全有效的方案。

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