郄文斌，溫君琳，屠偉峰，周紅艷

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515)

帕洛諾司瓊與手術(shù)后惡心嘔吐

郄文斌1，溫君琳2，屠偉峰1，周紅艷2

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515)

惡心嘔吐是麻醉及手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。手術(shù)后惡心嘔吐常常讓患者難以忍受。在臨床工作中合理應(yīng)用止吐藥物不僅可以提高患者的舒適度和滿意度，而且可以減少醫(yī)療支出與住院時(shí)間。臨床上用于治療手術(shù)后惡心嘔吐的藥物主要包括5-羥色胺(5-HT3)受體阻斷藥、精神安定類藥物和多巴胺受體阻斷藥，而5-HT3受體阻斷藥由于其特異性高、效果良好等優(yōu)點(diǎn)，逐步成為預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐的一線藥物。帕洛諾司瓊是第2代5- HT3受體阻斷藥，對(duì)手術(shù)后急性和遲發(fā)性惡心嘔吐及其他不良反應(yīng)均有較好的抑制作用，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、效果確切等優(yōu)勢(shì)。

帕洛諾司瓊；惡心嘔吐，手術(shù)后；阻斷藥，5羥色胺受體

惡心、嘔吐是麻醉及手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，可分為急性嘔吐、遲發(fā)性嘔吐和期待性嘔吐，分別指手術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐、手術(shù)后24 h以后出現(xiàn)的嘔吐以及患者在給予麻醉藥前即發(fā)生的嘔吐。手術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting ，PONV)是外科手術(shù)后患者抱怨最多的，發(fā)生率高達(dá)30%，在某些高危因素的人群中，若不進(jìn)行干預(yù)，惡心、嘔吐發(fā)生率70%～80%。1991年，第一代選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體阻斷藥昂丹司瓊批準(zhǔn)上市，之后格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊等相繼上市，不僅廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療化療后的惡心嘔吐，也被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療麻醉及手術(shù)后惡心嘔吐。

1 5-HT3受體阻斷藥用于預(yù)防PONV的現(xiàn)狀

5-HT3受體阻斷藥、精神安定類藥物和多巴胺受體阻斷藥等藥物均可用于惡心嘔吐的預(yù)防和治療，其中5-HT3受體阻斷藥由于其強(qiáng)大的止吐效果(尤其合用糖皮質(zhì)激素時(shí))、較少的不良反應(yīng)而倍受青睞。2003年《預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐指南》推薦5-HT3受體阻斷藥作為抑制高危人群惡心嘔吐的一線藥物，同時(shí)也被推薦用來(lái)治療化學(xué)治療(化療)、輻射、麻醉誘導(dǎo)的惡心嘔吐以及腸易激綜合征。此后對(duì)其他方面(例如疼痛和藥物依賴)的治療作用也逐步被發(fā)現(xiàn)。在帕洛諾司瓊用于臨床之前，TANG等[1]對(duì)其他5-HT3受體阻斷藥(昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊和多拉司瓊)預(yù)防手術(shù)后24 h惡心嘔吐的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)格拉司瓊明顯優(yōu)于昂丹司瓊和多拉司瓊，而對(duì)手術(shù)后嘔吐而言，昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊效果相似。在帕洛諾司瓊上市后，其臨床療效和安全性似乎更具優(yōu)勢(shì)[2-4]。

2 帕洛諾司瓊的作用特點(diǎn)

帕洛諾司瓊是一種高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性5-HT3受體阻斷藥，可與5-HT3受體選擇性結(jié)合，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制和變構(gòu)抑制5-HT3受體而產(chǎn)生協(xié)同作用[5]，而與5-HT1、5-HT2、多巴胺受體、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無(wú)結(jié)合[6]，且帕洛諾司瓊與5-HT3受體的親和力至少是其他同類阻斷藥的30倍[7]，能更好地預(yù)防化療藥物及麻醉手術(shù)引起的惡心嘔吐。

帕洛諾司瓊半衰期長(zhǎng)達(dá)40 h，治療中位有效期超過120 h[6]，最先被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)作為治療化療誘導(dǎo)的惡心嘔吐的藥物，Ⅲ期臨床試驗(yàn)成功后，2008年被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐。在鹽酸帕洛諾司瓊對(duì)健康人體的藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊可使健康人出現(xiàn)輕度腹痛、腹脹、大便干燥、大便次數(shù)減少等消化道癥狀，或者輕度乏力、惡心、頭暈、頭痛等癥狀，但這些癥狀均具有自限性[8]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)帕洛諾司瓊用于防治PONV進(jìn)行了數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)，內(nèi)容包括不同用藥劑量、不同手術(shù)部位以及聯(lián)合用藥等。在一項(xiàng)對(duì)384例PONV危險(xiǎn)患者的前瞻、隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊(0.075 mg)與安慰藥比較，能夠顯著增加患者24和72 h的完全緩解率，而帕洛諾司瓊組和安慰藥組不良事件包括頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉、失眠、便秘等的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.410)[9]。這似乎表明，帕洛諾司瓊對(duì)PONV危險(xiǎn)患者的不良作用并無(wú)特異性表現(xiàn)。

3 帕洛諾司瓊在PONV中的臨床應(yīng)用

3.1 帕洛諾司瓊用藥劑量的選擇 KOVAC等[10]對(duì)544例行婦科手術(shù)或者乳腺手術(shù)的女性非吸煙或者有暈動(dòng)病的高危患者進(jìn)行隨機(jī)分組觀察，分別于麻醉誘導(dǎo)前給予帕洛諾司瓊0.025，0.050和0.075 mg和安慰藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg可以有效減緩惡心程度，小劑量則效果不明顯。類似研究表明，麻醉誘導(dǎo)前靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg比格拉司瓊2.5 mg能夠更有效長(zhǎng)期預(yù)防腹腔鏡膽囊切除手術(shù)后惡心嘔吐[11]。

3.2 帕洛諾司瓊在甲狀腺切除手術(shù)中的應(yīng)用 MOON等[12]對(duì)帕洛諾司瓊和昂丹司瓊在甲狀腺切除手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究。該研究對(duì)手術(shù)后采取患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)的100例女性、非吸煙患者進(jìn)行了比較。研究中昂丹司瓊組靜脈給予昂丹司瓊8 mg并在手術(shù)后靜脈PCA中加入昂丹司瓊16 mg，帕洛諾司瓊組僅靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg。結(jié)果表明，在含有芬太尼的PCA中，帕洛諾司瓊組的惡心嘔吐發(fā)生率及嚴(yán)重程度均明顯低于前者(P=0.045)，尤其在手術(shù)后2～24 h，而頭暈、頭痛、嗜睡等不良反應(yīng)無(wú)明顯區(qū)別。

3.3 帕洛諾司瓊在婦科手術(shù)中的應(yīng)用 在一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究中，PARK等[13]對(duì)90例婦科腹腔鏡手術(shù)后患者分別用昂丹司瓊和帕洛諾司瓊進(jìn)行觀察，在麻醉誘導(dǎo)前分別靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg或昂丹司瓊8 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于預(yù)防手術(shù)后24 h的惡心嘔吐，帕洛諾司瓊0.075 mg比昂丹司瓊8 mg更有效。另一項(xiàng)對(duì)婦產(chǎn)科腹腔鏡手術(shù)后采用PCIA的患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈注射帕洛諾司瓊0.075 mg與靜脈注射昂丹司瓊8 mg比較，預(yù)防PONV的效果相似，但帕洛諾司瓊組嘔吐的發(fā)生率更低(P=0.025)[14]。

3.4 帕洛諾司瓊與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥 在一項(xiàng)對(duì)120例婦科腹腔鏡手術(shù)患者PONV的觀察中，麻醉誘導(dǎo)前分別給予帕洛諾司瓊0.25 mg，地塞米松10 mg，帕洛諾司瓊0.25 mg+地塞米松10 mg，患者手術(shù)后均用舒芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射帕洛諾司瓊0.25 mg可緩解手術(shù)后24 h PONV狀況，但可出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)(頭痛、便秘、皮疹和腹瀉等)；而在聯(lián)合用藥組中，地塞米松延長(zhǎng)帕洛諾司瓊的鎮(zhèn)吐作用至手術(shù)后48 h，并且能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。APFEL等[16]指出，地塞米松合并應(yīng)用5-HT3受體阻斷藥預(yù)防全憑靜脈麻醉PONV合適。研究表明，糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防PONV，且麻醉誘導(dǎo)前給藥的預(yù)防效果要優(yōu)于手術(shù)結(jié)束時(shí)給藥，臨床上多合用其他止吐藥物。地塞米松是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，其生物半衰期為36～48 h，研究發(fā)現(xiàn)地塞米松4～5 mg與8～10 mg預(yù)防PONV效果類似，從經(jīng)濟(jì)和安全角度建議地塞米松4 mg作為預(yù)防PONV的合適劑量[17]。MANSOUR[18]對(duì)腹腔鏡手術(shù)的高危人群進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射地塞米松8 mg +帕洛諾司瓊0.075 mg后能夠有效預(yù)防6～24 h的PONV，而且患者滿意度也明顯高于其他組；但也有對(duì)腹腔鏡腹部手術(shù)的研究得出不一致的結(jié)論，即帕洛諾司瓊同地塞米松合用，與單獨(dú)應(yīng)用帕洛諾司瓊比較并無(wú)優(yōu)勢(shì)[19]。由于糖皮質(zhì)激素潛在的不良反應(yīng)，對(duì)于PONV高危人群是否常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍需進(jìn)一步觀察。

3.5 帕洛諾司瓊在兒童中的應(yīng)用 除了有效用于成人外，帕洛諾司瓊也可用于防治小兒惡心嘔吐。YILDIRIM等[20]觀察行全身麻醉患兒286例，結(jié)果與安慰藥比較，麻醉誘導(dǎo)前給予帕洛諾司瓊2.5，5.0或7.5 μg均能顯著降低PONV(P<0.05)，并推薦2.5 μg作為預(yù)防兒童牙齒修復(fù)手術(shù)后惡心嘔吐的有效劑量。BICER等[21]對(duì)150例小兒斜視手術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防用藥劑量進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，0.5，1.0和1.5 μg·kg-1帕洛諾司瓊均可作為預(yù)防小兒斜視PONV的合適劑量，且未發(fā)現(xiàn)頭痛、便秘等不良反應(yīng)。帕洛諾司瓊是治療兒童惡心嘔吐更好的選擇，安全有效，且有較高的性價(jià)比[22]。

帕洛諾司瓊除了靜脈給藥方式外，還可進(jìn)行口服。GRUNBERG等[23]對(duì)化療患者口服帕洛諾司瓊進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服0.25，0.50，0.75 mg的效果與靜脈注射0.25 mg的療效和安全性相似，并推薦口服0.50 mg作為化療患者抑制急性和延遲性惡心嘔吐的合適劑量。帕洛諾司瓊口服給藥后吸收良好，其生物利用度高達(dá)97%[24]。

4 展望

除了常規(guī)手術(shù)后的惡心嘔吐外，PONV在門診手術(shù)患者中的發(fā)生率也很高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年有超過3 400萬(wàn)患者行門診手術(shù)，其中超過1/3的患者有PONV[25]。因此，控制PONV，除了藥物預(yù)防之外，還要做好隨訪工作。雖然《預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐指南》中指出，5-HT3受體阻斷藥是治療PONV的一線藥物，但是并沒有具體指出各種拮抗藥之間的區(qū)別，也沒有明確給出用藥劑量的選擇及給藥時(shí)間[26]。多中心、隨機(jī)、對(duì)照的研究結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊作為一種新型的5-HT3受體阻斷藥，對(duì)急性及延遲性惡心嘔吐的抑制作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間久，與其他5-HT3受體阻斷藥比較，在療效、安全性方面均具有優(yōu)勢(shì)。除此之外，帕洛諾司瓊預(yù)先給藥還可以明顯降低丙泊酚和羅庫(kù)溴銨靜脈注射引起的疼痛發(fā)生率[27-28]。綜上所述，帕洛諾司瓊是一種很有潛力的臨床藥物，但是關(guān)于它在防治PONV中的用藥劑量、用藥時(shí)間、不良反應(yīng)等問題，目前研究尚淺，仍需進(jìn)一步探索。

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2014-04-28

2014-08-05

郄文斌(1973-)，男，云南普洱人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事臨床麻醉工作。電話：020-36653504，E-mail：qwenbin@outlook.com。

屠偉峰(1961-)，男，浙江余姚人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事麻醉臨床與基礎(chǔ)研究工作。電話：020-86653504，E-mail：wftuyx02@163.com。

R975.4；R442.1

B

1004-0781(2015)09-1196-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.021