曾彩虹 朱小東

病例摘要

病史 男性患者，51歲，因“血壓升高伴尿檢異常1月余，發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高1d“于2011-01-17入院。

患者于2010-11-22日上感，并感視物模糊，無頭暈，發(fā)現(xiàn)血壓升高達190/130 mmHg，服用降壓藥(具體不詳)后多次復測血壓160/120 mmHg。同時查尿蛋白3+，隱血2+，血清白蛋白(Alb)34.8 g/L，肝功能正常，SCr 67.4 μmol/L，血紅蛋白(Hb)109 g/L，予“雷公藤多苷”(60 mg/d)、依那普利、氨氯地平及呋塞米等藥物治療后，血壓控制正常，尿檢無改善。2011-01-14至我科門診查尿蛋白定量3.98 g/24h，尿沉渣紅細胞計數 9萬/ml(多形型)，Alb 39.7 g/L，球蛋白(Glo)25.8 g/L，SCr 118 μmol/L，血脂、空腹血糖均正常，輕度正細胞正色素性貧血(Hb 96 g/L)。病程中有輕度眼瞼水腫，夜尿1次/夜，無皮疹、關節(jié)痛，精神飲食好，體重無明顯變化。

既往史無特殊。

個人史:吸煙史20余年，20支/d。

家族史:母親因腦溢血去世，父親癱瘓后去世，家族中否認腎臟病、糖尿病病史。

體格檢查 體溫37.8℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓130/90 mmHg。體質量指數(BMI)25.6 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，查體合作，皮膚黏膜無黃染、潰瘍，無出血點及紫癜，淺表淋巴結未觸及腫大。甲狀腺無腫大，氣管居中。胸廓無畸形，肋骨無壓痛及串珠樣改變，心率90次/min，律齊，未聞及病理性雜音。雙肺未及干濕啰音。腹軟，肝、脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩壓痛。四肢關節(jié)無畸形，生理反射正常。

實驗室檢查

血常規(guī) Hb 88 g/L，WBC 4.7×109/L，中性粒53%、淋巴37%，PLT 139×109/L，網織紅細胞比例2.5%。

尿液 尿蛋白定量6.29 g/24h，尿沉渣紅細胞計數9萬/ml(多形型);視黃醇結合蛋白(RBP)5.19 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，溶菌酶1.49 mg/L(正常值 ＜ 1.0 mg/L)，N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)30.9 U/g·cr(正常值≤16.5 U/g·cr)，C3 3.0 mg/L，α2微球蛋白 2.41 mg/L，氨基酸 83.1 mg/L。本周氏蛋白陰性，尿κ游離輕鏈81.41 mg/L(正常值＜11.52 mg/L)，尿λ游離輕鏈53.30 mg/L(正常值 ＜1.46 mg/L)，尿κ/λ=1.52。禁水13h尿滲量 484 mOsm/(kg·H2O)。

血生化及血清學檢查 Alb 34.7 g/L，Glo 22.2 g/L，尿 素 氮 (BUN)6.03 mmol/L，SCr 134.3 μmol/L，尿酸 472 μmol/L，胱抑素 C 1.85 mg/L，谷丙轉氨酶26 U/L，谷草轉氨酶29 U/L，乳酸脫氫酶207 U/L，總膽固醇4.85 mmol/L，三酰甘油 1.85 mmol/L，高密度脂蛋白0.78 mmol/L，低密度脂蛋白3.18 mmol/L，電解質正常，鈣2.11 mmol/L，磷1.31 mmol/L。C反應蛋白 0.7 mg/L?？崭寡?.53 mmol/L，餐后2 h血糖11.69～12.85 mmol/L，糖化血紅蛋白 4.9%。ANA、A-dsDNA、抗心磷脂抗體、ANCA 陰性，IgG 12.1 g/L，IgA 0.877 g/L，IgM 0.355 g/L，IgE 55.9 IU/ml，ASO 和類風濕因子陰性。補體C3 0.990 g/L，C4 0.245 g/L。冷球蛋白221.3 mg/L(正常值 ＜193 mg/L)。乙肝兩對半HBcAb、HBsAb、HBeAb陽性，丙肝抗體檢查陰性。外周血淋巴細胞亞群 CD4+812個/μL，CD8+401個/μL，CD3+1 257 個/μL，CD20+50 個/μL。甲狀腺功能:FT3 3.86 pmol/L，F(xiàn)T4 7.9 pmol/L，TSH 5.49 mIU/L。血免疫固定電泳:見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶。血κ輕鏈28.65 mg/L(正常值7～23 mg/L)，血λ輕鏈 16.16 mg/L(正常值6～20 mg/L)，κ/λ=1.77(正常值 0.7 ～1.6)。間接抗人球蛋白試驗陰性。

雙腎B超 左腎:106 mm×40 mm×53mm，右腎:104 mm×49 mm×53mm，皮質結構清晰。腎血管超聲未見明顯異常。

其他 心電圖:T波窄尖;胸片、腹部B超、甲狀腺B超、胸部CT未見異常;心臟超聲:室間隔厚度11 mm，LVEF 61%，左室舒張功能減低，輕度二尖瓣關閉不全。眼底:動靜脈比例2∶3，動脈硬化程度1級。頸部血管超聲:雙側頸總動脈球部軟斑形成，左側頸部各級動脈阻力指數略偏低;頭顱及骨盆平片未見明顯異常。

骨髓活檢及細胞學檢查未見明顯異常。

腎活檢

光鏡 皮質腎組織1條。55個腎小球中23個球性硬化，多位于組織一端。未硬化的正切腎小球體積增大，明顯增寬的系膜區(qū)中心基質增多，呈PAS陽性，部分系膜區(qū)結構不清晰，系膜區(qū)周圍袢融合(圖1A)，袢內較多細胞增生及少量炎性細胞浸潤，增生的細胞胞質較豐富，袢腔及內皮下大量嗜伊紅的物質沉積(圖1B)。PASM-Masson:節(jié)段腎小球外周袢分層，多處袢內皮下較多團塊狀、節(jié)段系膜區(qū)少量、上皮側散在顆粒狀嗜復紅物沉積(圖1C、D)。腎小管間質慢性病變基礎上存在急性病變，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質灶性纖維化，多處灶性漿細胞及單個核細胞浸潤，硬化球周呈聚集性分布。急性病變包括灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落、細顆粒變性，管腔內較多蛋白管型，部分腎小管基膜(TBM)斷裂，管型突入間質，周圍見炎癥細胞浸潤。動脈未見明確病變。

免疫熒光和免疫組化 腎小球8個，冰凍切片熒光染色IgG++、C3+，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于血管袢及部分系膜區(qū)(圖2A、B)。IgA、IgM、C1q陰性。TBM未見免疫復合物、補體沉積。球門區(qū)血管、管周毛細血管、間質血管未見免疫復合物、補體沉積。腎小球纖維蛋白節(jié)段毛細血管袢陽性。免疫熒光IgG亞型染色:IgG1++，呈顆粒狀沉積于血管袢及少數系膜區(qū)(圖2C)。IgG2、IgG3、IgG4陰性。冰凍切片熒光染色κ輕鏈，節(jié)段毛細血管袢及系膜區(qū)陽性(圖2D)，λ輕鏈陰性，κ、λ輕鏈腎小管上皮細胞胞質陽性。腎組織石蠟切片行CD68染色，腎小球袢內增生的細胞CD68陽性，CD8、CD20、CD138陰性，間質一處硬化球周見CD20+細胞聚集。

圖1 A：腎小球系膜區(qū)增寬，節(jié)段系膜區(qū)基質增多，呈小結節(jié)樣(↑)，有的系膜區(qū)結構不清晰，周邊袢融合(△)(PAS，×400);B：腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢內細胞增生，外周袢及內皮下見嗜伊紅性物質沉積(↑)(HE，×400);C：腎小球系膜區(qū)增寬，基質增多呈嗜銀性，外周袢內皮下見團塊狀嗜復紅物沉積(↑)，偶見上皮側沉積(△)(PASM-Masson，×400);D：節(jié)段增寬的腎小球系膜區(qū)呈結節(jié)樣，多處袢內及內皮下嗜復紅物沉積(↑)(Masson三色，×400)

圖2 A：IgG在外周袢及部分系膜區(qū)沉積;B：C3在部分外周袢沉積;C：IgG1亞型在腎小球外周袢及系膜區(qū)沉積;D：κ輕鏈在腎小球部分外周袢和系膜區(qū)沉積(IF，×400)

電鏡 電鏡下觀察1個腎小球，系膜區(qū)增寬，基質增多，毛細血管袢內皮下區(qū)域顯著增寬，少數袢內皮細胞從腎小球基膜(GBM)剝脫，致袢腔狹小，系膜區(qū)及內皮下見大量菱形或長方形、高電子密度的物質，少數類似沉積物見于基膜上皮側(圖3)，內見晶格狀結構，晶格橫切面內徑為13～16 nm左右，晶格條紋間的間隔距離為8～10 nm，多數塊狀沉積物內晶格狀條紋呈平行排列，少數塊狀物內晶格條紋呈束狀分布，有的呈橫切面，有的呈縱切面，界限清晰。偶見袢腔內細胞胞質內亦見類似晶格狀物，被雙層膜包繞，有的裸露于胞質中，有的緊貼胞膜位于細胞外，呈內吞樣改變(圖4)。毛細血管袢腔內尚見單核細胞。腎小球足細胞足突節(jié)段性融合增寬。免疫電鏡顯示IgG和κ輕鏈金顆粒在腎小球內晶格狀物質處陽性(圖5)。

小結:本例患者光鏡下腎小球呈增生性病變，伴內皮下及系膜區(qū)嗜復紅物沉積，免疫熒光證實為IgG1亞型，單一κ輕鏈沉積，超微結構顯示GBM內皮下及系膜區(qū)，少量上皮側和細胞胞質內見晶格狀物質沉積，結合臨床血清免疫固定電泳見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢未見異常。腎組織沉積的κ型IgG1與血清κ型IgG單克隆免疫球蛋白有關，最終診斷考慮增生性腎小球腎炎伴具有晶格狀結構的單克隆IgG沉積。

討 論

本例患者以高血壓起病，腎臟損害主要表現(xiàn)大量蛋白尿，低白蛋白血癥，伴少量鏡下血尿，腎功能異常。腎外表現(xiàn)有輕度正細胞正色素性貧血，血清免疫固定電泳提示κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢和骨髓細胞學檢查均陰性，臨床診斷符合意義未明的單克隆γ病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。腎活檢腎小球內見單一κ型IgG1亞型沉積，因此腎臟損害考慮為單克隆IgG沉積相關的腎臟疾病。而單克隆IgG沉積相關腎臟疾病包括多種類型，需從以下幾方面進行鑒別。

圖3 A、B：腎小球系膜區(qū)增寬，基質增多，內皮下區(qū)域增寬，見高密度的塊狀電子致密物(↑);C：少數袢上皮側見類似的電子致密物(↑);D：致密物在高倍鏡下呈排列有序、中空的晶格狀結構，內徑為13～16 nm(EM)

圖4 A、B：細胞胞質內見中等密度的物質(↑);C：高倍鏡下觀察晶格樣物質被膜包繞，有的膜破裂，直接裸露于胞質中(↑);D：有的緊貼胞膜呈內吞樣(↑)(EM)

圖5 A、B：腎小球內晶格狀物質沉積處可見IgG金顆粒沉積(金顆粒為10 nm);C、D：腎小球內晶格狀物質沉積處可見κ輕鏈金顆粒沉積(金顆粒為10 nm)(EM)

輕鏈及重鏈沉積病 本例節(jié)段腎小球的系膜區(qū)呈結節(jié)樣病變，腎小球有單一IgG1亞型和單一κ型輕鏈沉積，應與輕、重鏈沉積病鑒別。輕鏈和重鏈沉積病光鏡多表現(xiàn)為結節(jié)性病變，免疫熒光見IgG和(或)單一輕鏈在腎小球和TBM沉積，同時超微結構觀察可見GBM內側緣和TBM外側顆粒狀電子致密物沉積，也常繼發(fā)于MGUS和骨髓瘤。該患者TBM未見IgG和κ型輕鏈沉積，電鏡下未見GBM內側緣和TBM外側緣細顆粒狀的電子致密物沉積，而是在GBM內皮下及系膜區(qū)見晶格樣物質分布，因此不符合輕鏈和重鏈沉積病的病理表現(xiàn)。

免疫管狀腎小球病和纖維性腎小球腎炎 免疫管狀腎小球病(immunotactoid glomerulopathy，ITG)和纖維性腎小球腎炎(fibrillary glomerulonephritis，F(xiàn)GN)也可有腎小球單一IgG亞型伴單一輕鏈沉積。ITG電鏡下觀察到的沉積物為中空微管狀物，多數直徑為30～60 nm，少數小至20 nm，大至90 nm，微管狀物呈平行有序排列，有的排列緊密，有的排列松散。微管狀物主要在腎小球系膜區(qū)沉積，致系膜區(qū)增寬，系膜細胞增生，有時沉積于GBM內皮下、基膜內，造成GBM分層，少數見上皮側沉積，有的微管狀物被基膜樣物質分隔或包繞。免疫熒光染色顯示IgG陽性，常呈顆粒狀分布于系膜區(qū)及外周袢，IgG在外周袢常呈不連續(xù)的線樣或顆粒樣。半數患者IgM弱陽性，約1/3患者IgA弱陽性。補體C3常陽性，但強度低于IgG。IgG亞型則以IgG1或IgG4陽性多見，輕鏈以 κ輕鏈陽性多見［1，2］。本例沉積的物質在電鏡低倍鏡下為菱形或長方形或多邊形，高倍鏡下具有晶格狀結構，而非獨立的中空微管狀物，且有的分布于胞質內，因此不支持 ITG的診斷。FGN電鏡下腎小球系膜區(qū)增寬，見無分枝，無序排列的纖維絲，直徑10～30 nm，多數20 nm左右。纖維絲還分布于基膜內、內皮下和上皮側。沉積物免疫熒光最常見為 IgG，C3，κ和 λ輕鏈，少數(＜10%)為單克隆免疫球蛋白沉積(一般為IgG κ型)。IgG 以 IgG4 和 IgG1 亞型最常見［3，4］。因此本例沉積物的超微結構特點也不支持FGN的診斷。

I型冷球蛋白血癥 I型冷球蛋白血癥約占冷球蛋白血癥的10% ～15%，是單克隆免疫球蛋白，多數情況下為IgM型，少數為IgG型，常見于漿細胞異常增生性疾病如多發(fā)性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥。冷球蛋白血癥引起的腎臟損傷可表現(xiàn)為膜增生樣病變，球內細胞浸潤，伴袢腔內冷球蛋白栓塞，超微結構結構觀察GBM內皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積，有時見彎曲的微管狀結構或指紋狀結構［5-8］。而該患者沉積物的超微結構特點為晶格狀，且冷球蛋白水平僅略高于正常，也不符合I型冷球蛋白血癥的診斷。

增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG免疫球蛋白沉積 2004年Nasr報道10例增生性腎小球腎炎伴單克隆 IgG免疫球蛋白沉積(proliferative glomerulonephritis with monoclonalIgG deposits，PGNMID)，光鏡下以增生性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)，免疫熒光只有單一亞型IgG和單一輕鏈沉積，電鏡下為顆粒狀電子致密物沉積于系膜區(qū)和(或)內皮下，類似于一般的免疫復合物性腎炎［9，10］。本例光鏡和熒光染色特點與PGNMID類似，腎小球內沉積的物質也是單一的IgG1亞型和單一κ輕鏈，但沉積物的超微結構不是顆粒狀電子致密物，而是具晶格狀結構。所以不完全等同于PGNMID。

分析該患者的特點，光鏡為腎小球增生性病變，除系膜細胞、內皮細胞增生外，袢內浸潤的細胞主要為CD68+細胞，同時見大量GBM內皮下、少量系膜區(qū)、偶見上皮側嗜復紅物沉積，沉積物只有IgG1和κ輕鏈陽性，電鏡觀察到的沉積物具有晶格狀結構。免疫電鏡證實這些晶格狀的物質IgG和κ輕鏈陽性，與PGNMID不同之處在于沉積物的超微結構為晶格狀，因此本例診斷考慮增生性腎小球腎炎伴具有晶格狀結構的單克隆 IgG沉積，以區(qū)別于PGNMID。

在腎活檢標本中可觀察到晶格狀超微結構的物質還可見于輕鏈腎小管病(immunoglobulin light chain proximal tubulopathy)。結晶狀物質主要位于近端腎小管上皮細胞胞質內，低倍鏡下外觀呈針狀、圓形、矩形或棒狀的電子密度較高的物質，在高倍鏡下部分見周期性的平行線樣排列的晶格狀結構(lattice-like structure)或條紋狀結構，條紋間隔為80?，包涵體被一單層膜包繞。免疫膠體金技術證實包涵體輕鏈陽性。而輕鏈腎小管病也可繼發(fā)于意義未明的單克隆γ病或早期骨髓瘤［11-14］。本例患者的晶格狀物質主要沉積于內皮下區(qū)域，少量見于袢內細胞胞質內，臨床也存在MGUS，提示單克隆IgG在腎小球內皮下區(qū)域局部沉積，形成晶格狀結構，沉積的結晶狀物質可刺激局部細胞增生。綜合文獻，這是首次報道在腎小球內晶格狀結構物質沉積的病例。

從以上分析看，單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病有多種表現(xiàn)形式，包括免疫管狀病、纖維性腎小球腎炎，輕鏈和(或)重鏈沉積病，I型冷球蛋白血癥，增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG免疫球蛋白沉積，還有文獻報道單克隆IgG沉積性疾病表現(xiàn)系膜增生性病變、膜性病變等［15］。以上疾病多數繼發(fā)于異常副球蛋白血癥及骨髓瘤，有的則在隨訪過程中出現(xiàn)骨髓瘤。雖然這些疾病的光鏡和超微結構有不同之處，但共同點是免疫熒光染色為單克隆性的IgG沉積。同為單克隆免疫球蛋白在腎臟沉積，卻可造成不同的光鏡、超微結構改變和臨床表現(xiàn)，造成這種差異及現(xiàn)象的具體機制目前并未闡述清楚。

單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病光鏡和超微結構表現(xiàn)多樣，確診主要依賴免疫熒光檢查，腎組織僅有單一免疫球蛋白沉積，多數為IgG，可伴有C3和(或)C1q沉積。對于這類患者，需進一步進行IgG亞型和輕鏈的染色，如果只有單一IgG亞型和單一輕鏈亞型沉積，則單克隆免疫球蛋白IgG腎臟沉積性疾病診斷成立，那么光鏡和超微結構特點則有助于鑒別(圖6)，必要時免疫電鏡對進一步明確診斷有幫助。因此IgG亞型和輕鏈的染色對診斷及鑒別診斷具有非常重要的作用，應加以重視。

圖6 增生性腎小球腎炎伴IgG沉積的鑒別診斷流程

單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病一旦確診，尋找系統(tǒng)性原因很重要，如骨髓活檢、血清免疫固定電泳，血清免疫球蛋白水平，血、尿輕鏈等檢查，多數患者繼發(fā)于MGUS或骨髓瘤，也有患者診斷時無明確繼發(fā)原因，在隨訪中出現(xiàn)MGUS或骨髓瘤。因此診斷后的隨訪非常必要。

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