胡雅芳,邵秀芬

(杭州容立醫(yī)藥科技有限公司,浙江杭州 310023)

質(zhì)子泵(proton pump)是一種氫離子ATP酶(H+-K+-ATPase),可將壁細胞內(nèi)的 H+泵出至胃腔,同時將細胞外的K+泵入壁細胞內(nèi)。因此,質(zhì)子泵是各種原因所致壁細胞泌酸的共同和最終的環(huán)節(jié)。質(zhì)子泵抑制劑 (proton pump inhibitors,PPIs)阻斷了質(zhì)子泵,可消除一切因素所引起的酸分泌,用于治療酸相關(guān)疾病,是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效較好的藥物。國內(nèi)有較多文獻涉及各個質(zhì)子泵抑制劑的市場、藥理、藥效等,但尚無專門針對立項的文章出現(xiàn)。

1 概述

第一個質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑,該藥于 1988年由阿斯特拉公司開發(fā)成功,并在瑞典首先上市。繼奧美拉唑之后,制藥公司又相繼開發(fā)了蘭索拉唑 (包括右旋蘭索拉唑)、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等質(zhì)子泵抑制劑,這幾種藥物中,奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑為第一代產(chǎn)品,埃索美拉唑和雷貝拉唑及右旋蘭索拉唑為新一代產(chǎn)品,在生物利用度及作用時間上比第一代產(chǎn)品有了較大的提高。

2 五種常用質(zhì)子泵抑制劑介紹及立項分析

對各種質(zhì)子泵抑制劑的現(xiàn)狀、前景和立項情況進行分析,為國內(nèi)各企業(yè)研發(fā)質(zhì)子泵抑制劑提供參考。

2.1 奧美拉唑 奧美拉唑 (Omeprazole)由阿斯特拉公司開發(fā)成功,于 1988年在瑞典上市后,次年通過美國 FDA審批,在美國上市銷售,商品名為洛賽克,給藥途徑有口服和靜脈注射。奧美拉唑靜脈注射治療上消化道出血療效迅速而肯定,明顯優(yōu)于法莫替丁靜脈注射,且不良反應(yīng)小[1]。該產(chǎn)品曾于 1998～2000年連續(xù) 3年成為全球暢銷藥之冠,產(chǎn)品在患者中影響深遠。奧美拉唑在國內(nèi)有超過 200家企業(yè)申報,獲得藥品批準(zhǔn)文號的廠家超過 50家,批產(chǎn)的劑型主要有:奧美拉唑腸溶膠囊(10 mg,20 mg)、奧美拉唑鈉粉針(40 mg)、奧美拉唑鈉腸溶片 (10 mg,20 mg)、奧美拉唑微丸 (10 mg,20 mg)等。國內(nèi)市場,以華東地區(qū)為例,其銷售金額多年來穩(wěn)步上升,穩(wěn)居消化系統(tǒng)用藥金額的前列[2]。

奧美拉唑化合物專利于 1984年申請,未在我國申請,同時化合物專利在國外已經(jīng)過期。洛賽克口服片劑于 2001年9月在我國獲得藥品行政保護,已于 2004年 11月終止。目前各種劑型均可按仿制藥申報。

2.2 蘭索拉唑 (包括右旋蘭索拉唑) 蘭索拉唑 (Lansoprazole)由日本武田制藥公司研發(fā)成功,是世界上第二個質(zhì)子泵抑制劑。1992年在法國投放市場,美國 FDA于 1995年5月批準(zhǔn)上市,于 2009年批準(zhǔn)武田制藥公司的右旋蘭索拉唑(Dexlansoprazole)。所批準(zhǔn)的右旋蘭索拉唑是蘭索拉唑?qū)?yīng)異構(gòu)體的分兩次釋藥的雙重控釋(dual delayed release,DDR)制劑。右旋蘭索拉唑獲批是基于在 20多個國家對約 6 000例糜爛性和非糜爛性 GERD(胃食道逆流性疾病)患者臨床評價的全球性研究結(jié)果。右旋蘭索拉唑控釋膠囊與蘭索拉唑進行了 2項相同設(shè)計的 8周隨機雙盲對照治療糜爛性食管炎的試驗。8周時,本品 (60 mg)較蘭索拉唑獲得較高的治愈率(在第一項研究中分別為 87%和 85%,在第二項研究中分別為 85%和 79%),且患者耐受性好[3]。

蘭索拉唑在國內(nèi)有超過 100家企業(yè)申報,獲得藥品批準(zhǔn)文號的廠家超過 30家,批產(chǎn)的劑型主要有:蘭索拉唑片 (15 mg)、蘭索拉唑粉針 (30 mg)等。右旋蘭索拉唑目前僅有江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司于 2011年 1月申報右蘭索拉唑緩釋膠囊(60 mg)的臨床,尚未有廠家獲批生產(chǎn)。

蘭索拉唑化合物專利于 1986年申請,目前已經(jīng)到期。日本武田制藥公司于 1994年 6月在中國獲得蘭索拉唑膠囊的藥品行政保護,已于 2001年 12月到期。蘭索拉唑各制劑目前均可按照仿制藥申報。右旋蘭索拉唑可按照 3.1類申報。

2.3 泮托拉唑 泮托拉唑(Pantoprazole)由德國百克頓藥廠(Byk Gulden)研制成功,于 1994年在南非首次上市,美國FDA于 2000年 2月批準(zhǔn)泮托拉唑上市。

泮托拉唑是繼奧美拉唑和蘭索拉唑之后第三個上市的質(zhì)子泵抑制劑,相對于前兩種質(zhì)子泵抑制劑,泮托拉唑與奧美拉唑和蘭索拉唑的不同之處在于其對質(zhì)子泵有更高的選擇性、生物利用度高并保持穩(wěn)定、在肝臟內(nèi)與細胞色素 P450酶系的親和力弱以及有第Ⅱ酶系統(tǒng)代謝途徑,因而藥物間的相互作用無或者甚微[4]。

泮托拉唑在國內(nèi)有超過 200家企業(yè)申報,獲得藥品批準(zhǔn)文號的廠家超過 20家,批準(zhǔn)的劑型主要有:泮托拉唑腸溶片(40 mg)、泮托拉唑粉針 (40 mg)、泮托拉唑腸溶膠囊 (40 mg)等。

泮托拉唑化合物專利(實際為制備方法專利)于 2005年6月在中國到期。泮托拉唑各制劑目前均可按照仿制藥申報。

2.4 埃索美拉唑 埃索美拉唑 (Esomeprazole)是奧美拉唑的 S-異構(gòu)體,能在壁細胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式,比奧美拉唑作用更強,在控制胃酸水平、減輕疼痛癥狀和促進愈合方面更有效[5]。美國 FDA于 2001年 2月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市。埃索美拉唑在國內(nèi)申報的企業(yè)基本為原研廠家 AstraZeneca AB申報的進口或者原研廠家以國內(nèi)辦事處名義申報生產(chǎn)。目前國內(nèi)已經(jīng)有埃索美拉唑鈉粉針(40 mg)、埃索美拉唑鎂腸溶片(20 mg)等獲批生產(chǎn)。國內(nèi)企業(yè)僅有重慶萊美藥業(yè)股份有限公司一家按照 4類申報埃索美拉唑腸溶膠囊,未見有其他國內(nèi)企業(yè)獲批生產(chǎn)。

埃索美拉唑分離方法專利未在我國申請。目前在中國的主要專利有:

①ZL94190335.4,由瑞典阿斯特拉公司申請,保護:旋光奧美拉唑的鹽,包括鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽等以及制備方法和制劑。該專利在我國 1994年 5月份申請,已授權(quán),保護期至 2014年 5月。

②ZL98805521.X,S-奧美拉唑鎂鹽三水合物及制備,由瑞典阿斯特拉公司申請,保護期至 2018年 5月。保護 S-奧美拉唑鎂鹽三水合物(以 X-衍射圖譜特征定義)。

③ZL99812893.7,腸溶包衣口服藥物組合物,由瑞典阿斯特拉公司申請,保護期至 2019年 11月。主要保護口服腸溶制劑組合物。

由于國外研發(fā)公司的專利保護比較到位,目前國內(nèi)除了進口制劑及國外原研公司在國內(nèi)產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品,還未見有同樣的品種在國內(nèi)申報上市。

2.5 雷貝拉唑 雷貝拉唑 (Rabeprazole)由日本衛(wèi)材公司研制成功,美國 FDA于 1999年 8月批準(zhǔn)該藥上市。該藥與奧美拉唑的作用機制相同,但起效更快[6],對于治療消化性潰瘍引起的疼痛和抑制幽門螺旋桿菌方面優(yōu)于奧美拉唑。

雷貝拉唑在國內(nèi)有超過 50家企業(yè)申報,獲得藥品批準(zhǔn)文號的廠家約有 10家,批準(zhǔn)的劑型主要有:雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(10 mg,20 mg)、雷貝拉唑鈉腸溶片(10 mg,20 mg)等。

雷貝拉唑化合物專利(實際為制備方法專利),在中國已經(jīng)于 2007年到期。另外,原研廠家在中國申請了制劑專利,需要采用技術(shù)手段進行繞開。

3 結(jié)語

由此可見,上述常用的質(zhì)子泵抑制劑大部分并不涉及專利問題,但埃索美拉唑鹽專利、水合物專利和制劑專利需要注意;另外在研制雷貝拉唑產(chǎn)品時,也需要注意其制劑專利。

[1] 葉文,陳敏.奧美拉唑與雷尼替丁治療上消化道出血療效評價[J].中華醫(yī)藥雜志,2004,4(9):154-155.

[2] 徐紅冰,歸成.質(zhì)子泵抑制劑前景看好[J].上海醫(yī)藥, 2010,31(5):211-214.

[3] FDA批準(zhǔn)右蘭索拉唑控釋膠囊上市[J].世界臨床藥物,2009,30(3):190.

[4] 陳鐵軍.泮托拉唑—一種作用準(zhǔn)確、且無藥物間相互影響的質(zhì)子泵抑制劑[J].世界藥品信息,2001,2(5):61 -63.

[5] 杜豐.新型質(zhì)子泵抑制劑 -埃索美拉唑[J].首都醫(yī)藥, 2004,11(6):38.

[6] 廖鎮(zhèn).奧美拉唑與雷尼替丁聯(lián)用抗生素治療 HP感染十二指腸潰瘍對照觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2001, 11(8):79.