腦膠質(zhì)瘤間質(zhì)緩釋化學(xué)藥物治療的研究進(jìn)展

胡 婧，劉松青，唐華飛

(中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400038)

腦膠質(zhì)瘤(glioma，膠質(zhì)細(xì)胞瘤)占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的44.6%，是神經(jīng)外科的難治性疾病之一[1]。由于膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織分界不清，手術(shù)不可能將其徹底切除，術(shù)后常復(fù)發(fā)，化學(xué)藥物治療(簡(jiǎn)稱化療)已成為腦膠質(zhì)瘤綜合治療的重要手段，但多數(shù)化療藥物常規(guī)靜脈給藥時(shí)難以透過(guò)血腦屏障，無(wú)法在顱內(nèi)達(dá)到足夠濃度，而加大給藥量又會(huì)導(dǎo)致全身毒副作用的增加?？ǖ娴闹苄愿?、血漿蛋白結(jié)合率低、相對(duì)容易透過(guò)血腦屏障，可直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA并阻止其復(fù)制，被認(rèn)為是目前最有效的膠質(zhì)瘤化療藥物之一，但也存在上述問(wèn)題，而且其體內(nèi)半衰期很短，只有15 min，療效仍不理想。針對(duì)這些問(wèn)題，許多學(xué)者從不同方面就化療方式、給藥方法與途徑等進(jìn)行了探索，以期提高化療效果，改善患者生存質(zhì)量。近年來(lái)腦瘤局部緩釋藥物間質(zhì)化療(interstitial chemotherapy)的研究，開(kāi)辟了腦膠質(zhì)瘤治療的又一新途徑。

1 理論依據(jù)與方法

1.1 間質(zhì)化療依據(jù)

腦膠質(zhì)瘤一般具有單發(fā)和遠(yuǎn)隔部位很少轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，復(fù)發(fā)通常位于原發(fā)腫瘤位置2 cm范圍內(nèi)，因此有效殺滅殘留的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，對(duì)于徹底治療膠質(zhì)瘤、改善預(yù)后具有重要意義。采用動(dòng)脈灌注給藥、調(diào)整血腦屏障通透性或直接局部施用化療藥物等方法，盡管提高了腦內(nèi)藥物濃度，但由于卡氮芥等藥物很快降解失效，使腫瘤接觸藥物的時(shí)間較短而影響療效，且毒副作用也很明顯。理想的化療方法是，藥物在腫瘤局部呈特異性分布、作用時(shí)間長(zhǎng)、有效殺滅瘤細(xì)胞，且對(duì)正常組織的毒副作用小，緩釋藥物間質(zhì)化療基本能滿足這一要求[2－5]。

1.2 緩釋藥物系統(tǒng)

緩釋藥物(sustained－release drugs)是指將藥物包埋于某種聚合物輔料中的一類制劑，通過(guò)不同輔料和制備工藝限制藥物的溶出和擴(kuò)散速度，通過(guò)聚合物的溶蝕和水解，將藥物緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地在局部釋放、發(fā)揮作用。若釋藥速度達(dá)到恒速，則成為控釋藥物(controlled－release drugs)。緩 釋 、控釋藥物系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn):對(duì)于半衰期短的藥物可減少給藥次數(shù)而維持藥物作用;使藥物濃度平穩(wěn)，避免“峰谷現(xiàn)象”;保證用藥安全性、有效性，尤其是治療指數(shù)低的藥物;適合長(zhǎng)期用藥患者，藥物可釋放長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月甚至幾年。

利用生物可降解高分子材料作載體，物理包埋或化學(xué)結(jié)合抗腫瘤藥物，加工成適當(dāng)?shù)男螤詈笾踩胄g(shù)后瘤腔，藥物通過(guò)擴(kuò)散、聚合物降解或結(jié)合鏈斷裂，以一定的速率釋放，達(dá)到腫瘤局部化療的目的，這為惡性腫瘤的治療開(kāi)辟了一條新的道路。這種給藥方式可繞過(guò)血腦屏障控制藥物的釋放，延長(zhǎng)腫瘤內(nèi)有效藥物濃度的時(shí)間，直接作用于瘤細(xì)胞使病灶部位濃度大大提高，而其他部位濃度較低。另外，載體材料生物可降解，且降解產(chǎn)物無(wú)毒，避免了二次手術(shù)。

2 聚合物基質(zhì)

用作抗腦瘤植入劑的生物可降解基質(zhì)分為兩大類:一類是天然高分子材料，如白蛋白、明膠、改性多糖等。另一類是化學(xué)合成的高分子材料，如聚酯，包括聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)等;聚酸酐，如二對(duì)羧基苯氧基丙烷與癸二酸共聚物(PCPP－SA)、脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD－SA);聚原酸酯等。這些材料的生物相容性好，體內(nèi)可被降解、吸收。

最先在臨床上使用可降解材料包埋藥物植入腦瘤局部化療的是Heppner(1963年)，他利用明膠海綿釋放癌得星治療膠質(zhì)瘤，療效較好。明膠海綿具有止血作用，釋藥后敷于瘤床，既可止血，又可瘤內(nèi)化療。但明膠海綿具多孔結(jié)構(gòu)，難以存留藥物，故作用時(shí)間短。

聚酸酐是單體通過(guò)酸酐鍵相連的聚合物，具有優(yōu)良的生物相容性和表面溶蝕性。1996年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的抗腦瘤膜片Gliadel[6－7]，其基質(zhì)即為聚酸酐PCPP－SA。該化合物具有3個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn):能長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)態(tài)釋放藥物;其降解速率可通過(guò)調(diào)節(jié)共聚物中兩單體的比例來(lái)控制;能防止化療藥物水解，從而保護(hù)藥效。PCPP－SA主要是針對(duì)親脂性藥物設(shè)計(jì)的。而最近另一種類型的聚酸酐，脂肪酸二聚體與癸二酸共聚物(PFAD－SA)已被開(kāi)發(fā)出并用于控釋親水性化療藥物，如卡鉑等[8]。目前被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的生物可降解材料多數(shù)為聚酯類，如聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物等。以聚原酸酯作為降解體系的基質(zhì)，具有在酸性條件下易降解的特點(diǎn)，因而在體系中添加酸性物質(zhì)可以加速其降解，從而可在較大范圍內(nèi)控制藥物的釋放速度。

3 植入劑的制備、消毒和顱內(nèi)植入

3.1 制備與消毒

顱內(nèi)植入劑的制備方法主要有兩種:熔解分散法是將聚合物基質(zhì)加熱至熔融，按所需載藥量加入固體粉末狀藥物，攪拌均勻后傾入預(yù)熱模具中，室溫冷卻后加工成適宜的大小和形狀;溶劑揮發(fā)法則將基質(zhì)和藥物按比例溶于某一溶劑中，低溫下傾于模具，然后轉(zhuǎn)移至玻璃板上，低溫?fù)]發(fā)溶劑后，加工成適宜大小和形狀。植入劑的消毒一般采用射線照射，但應(yīng)避免不穩(wěn)定藥物的失活。

3.2 顱內(nèi)植入方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一般是麻醉后備皮消毒，沿中線剪開(kāi)頭皮，打開(kāi)頂枕區(qū)顱骨，掀開(kāi)骨片將膜片插入腦實(shí)質(zhì)后復(fù)位骨片、縫合頭皮。臨床應(yīng)用是切除腫瘤組織、創(chuàng)面止血后，按瘤床大小將膜片置于術(shù)后瘤床里局部化療。

4 植入劑的釋藥機(jī)理及藥物的顱內(nèi)分布

從基質(zhì)中釋放的藥物能否達(dá)到應(yīng)有的化療效果，主要取決于藥物的釋放行為、藥物在腦中的分布程度和藥物清除的速率。當(dāng)釋放時(shí)間短或聚合物的降解速率與藥物從聚合物中擴(kuò)散速率相比較慢時(shí)，釋藥由分散在材料中的藥物溶解、溶解在材料中的藥物擴(kuò)散到基質(zhì)表面、藥物在材料與環(huán)境介質(zhì)中分配、溶解在環(huán)境介質(zhì)中的藥物擴(kuò)散到邊界層共4步構(gòu)成。在釋放后期或聚合物的降解速率較快時(shí)，釋藥速率主要依賴聚合物的降解。降解可分為兩種:表面降解，又稱異質(zhì)性降解，降解從聚合物的最外面開(kāi)始，可使包埋藥物以零級(jí)釋放;本體降解，又稱均質(zhì)性降解，是在整個(gè)聚合物中同時(shí)進(jìn)行。對(duì)于體內(nèi)可吸收的藥物緩釋體系，較理想的應(yīng)是材料在體內(nèi)的降解僅發(fā)生在表面而不同時(shí)發(fā)生在本體中，或整個(gè)材料表面活性鍵的水解速度遠(yuǎn)較水滲透到材料內(nèi)部的速度快。因?yàn)檫@樣可使得藥物的釋放保持恒速，從而可通過(guò)面積的大小及藥物的濃度來(lái)控制藥物可釋放的時(shí)間[9]。

Lawrence等[10]考察了大鼠植入3H－BCNU－PCPP－SA后卡氮芥(BCNU)在腦組織中的分布，在30 d的試驗(yàn)中，植入體附近均存在高濃度的卡氮芥(相當(dāng)于1 mmol)。Kevin分析了紫杉醇(taxol)從PCPP－SA中釋放后在兔腦中的分布，植入位點(diǎn)2～3 mm內(nèi)紫杉醇的腦組織濃度為100～1000 ng/mg，距植入位點(diǎn)4 mm以上范圍內(nèi)腦組織濃度只有約1～10 ng/mg。

5 治療腦瘤的顱內(nèi)植入劑

利用不同的載體包埋不同的化療藥物在荷瘤動(dòng)物顱內(nèi)植入局部化療，均能延長(zhǎng)動(dòng)物的生存期。其中有的植入劑已通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)，用于人類腦瘤的治療，有的正在進(jìn)行臨床或臨床前試驗(yàn)。

亞硝基脲類:卡氮芥(BCNU)是在腦瘤化療中應(yīng)用最廣泛的化療藥物。猴顱內(nèi)植入PCPP－SA－BCNU后，動(dòng)物無(wú)明顯神經(jīng)細(xì)胞壞死;核磁共振顯示，開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)水腫和血塊，后消失;尸檢表明，植入部位有輕微的炎癥反應(yīng)，但較遠(yuǎn)的組織正常[11]。此膜片大鼠顱內(nèi)植入后組織學(xué)檢查，肝、肺、腎等無(wú)異常，生理及行為方面的異常變化均未出現(xiàn)[12]。臨床前試驗(yàn)表明，兔和大鼠顱內(nèi)植入PCPPSA－BCNU膜片后，可持續(xù)釋放活性卡氮芥達(dá)21 d，植入后第3天，距植入位點(diǎn)10 mm的藥物濃度仍高達(dá)6 mmol/L。用相同劑量在兔腦中立體定向注射，則3 h后藥物活性立即消失。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)PCPP－SA膜片能延長(zhǎng)荷膠質(zhì)瘤動(dòng)物的生存期[13]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，21例患者腦瘤切除后，膜片植入瘤床，中位生存期為46周，且80%的患者超過(guò)1年。經(jīng)血液、尿液檢查表明，PCPP－SA－BCNU植入顱內(nèi)后無(wú)全身副作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)22例腦瘤切除患者行顱內(nèi)植入局部化療，均不存在與植入體相關(guān)的毒性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有222例患者中顱內(nèi)植入PCPP－SA－BCNU，患者壽命適度延長(zhǎng)，膜片植入組中位生存期為31周，安慰劑對(duì)照組為23周[14]。1996年9月，美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)其用于最常見(jiàn)的腦腫瘤，即復(fù)發(fā)型多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤切除手術(shù)的輔助治療。

甲氨蝶呤(MTX):Diemath在1981年利用基質(zhì)Spongostan浸泡甲氨蝶呤植入術(shù)后瘤腔，患者中位生存期達(dá)38周，且術(shù)后植入劑治療組長(zhǎng)期存活者更多，約20%的患者超過(guò)200周。Zeller等[15]發(fā)現(xiàn)聚乳酸－甲氨蝶呤(PLA－MTX)能顯著抑制接種于大鼠腹側(cè)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，但未見(jiàn)臨床報(bào)道。Dang等[16]利用酰胺鍵共價(jià)連接甲氨蝶呤與載體材料葡聚糖，由于酰胺鍵相對(duì)穩(wěn)定，甲氨蝶呤從大腦中的清除較未修飾的慢，能在細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)散至較遠(yuǎn)的距離而不失活，和對(duì)照組相比能提高動(dòng)物的存活期。將化療藥物進(jìn)行修飾，植入后能提高其在瘤組織中的擴(kuò)散，是一種提高化療效果的方法。

Blemocine:Katakura于1980年報(bào)道，將乳糖與Blemocine壓片后，外層以乙基纖維素包被，手術(shù)植入狗的大腦中，藥物釋放50%的時(shí)間約11 d。他們?cè)诖笫竽Ｐ椭酗B內(nèi)片劑植入，證明比單純的腹腔注射更能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

5－氟尿嘧啶(5－Fu):1968年，Ringkjob對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)部分切除后患者腫瘤局部植入包埋5－氟尿嘧啶的明膠海綿膜，但19例患者中僅4例生存期超過(guò)4個(gè)月。他認(rèn)為，明膠海綿膜不能持續(xù)釋放5－氟尿嘧啶，若利用其他載體，生存率有望提高。

鉑類:Olivi等[17]將卡鉑包埋于基質(zhì)PFAD－SA中，顱內(nèi)植入此膜片，可使F98膠質(zhì)瘤小鼠的中位生存期提高3.3倍。

抗水腫藥:腦水腫為腦瘤的并發(fā)癥之一，臨床常利用皮質(zhì)激素來(lái)治療，常規(guī)給藥常引起糖尿病、肌肉萎縮等。為降低副反應(yīng)，Tamargo等[18]報(bào)道，高分子材料包埋的地塞米松大鼠顱內(nèi)植入后，可釋放達(dá)11 d，顱內(nèi)濃度較靜脈注射高若干數(shù)量級(jí)，且循環(huán)系統(tǒng)中藥物濃度極低。因手術(shù)切除和化療藥物的釋放常引起腦水腫，顱內(nèi)植入劑中添加皮質(zhì)類激素有可能減少術(shù)后的并發(fā)癥。

蛋白質(zhì)類:近年利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的抗腫瘤藥物，如腫瘤壞死因子、毒素、門冬酰胺酶等均是一些相對(duì)分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，常規(guī)給藥很難被吸收利用，而且它們不穩(wěn)定，易被破壞。顱內(nèi)植入劑的產(chǎn)生使其運(yùn)用于治療腦瘤成為可能。另外，利用特定結(jié)構(gòu)的生物高分子作為基因傳遞系統(tǒng)的載體，定點(diǎn)靶向傳遞基因，如p53基因、反義RNA等，是保護(hù)基因結(jié)構(gòu)完整性、靶向轉(zhuǎn)運(yùn)基因、提高轉(zhuǎn)染效率的重要手段。

6 展望

利用生物可降解高分子材料包埋化療藥物腫瘤局部植入，是治療腦瘤的一種全新方法。由于是腦瘤部位直接給藥，不受血腦屏障的阻礙，具高效低毒的特點(diǎn)。大量臨床試驗(yàn)證明其可提高腦瘤患者的存活率和生存期。植入劑型擴(kuò)展了用于腦瘤化療的藥物范圍，如卡鉑、環(huán)磷酰胺、紫杉醇等，這些經(jīng)體外試驗(yàn)證明對(duì)膠質(zhì)瘤有效的藥物，因不能透過(guò)血腦屏障而使其應(yīng)用受限?，F(xiàn)在可通過(guò)將其包埋入高分子基質(zhì)中，直接植入顱內(nèi)化療。一些基因工程藥物如新生血管抑制因子、腫瘤壞死因子(TNF)等，用常規(guī)途徑給藥很難達(dá)到腦部病灶部位，而采用植入劑便可在腫瘤局部發(fā)揮抗癌作用。

腦膠質(zhì)瘤間質(zhì)緩釋化療是新發(fā)展的一種給藥方法，與傳統(tǒng)給藥方法相比，具有較好的療效和相對(duì)少的副作用。隨著新型生物材料和抗癌藥物的不斷出現(xiàn)，對(duì)腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤基礎(chǔ)和臨床的深入研究，相信間質(zhì)化療治療惡性膠質(zhì)瘤定會(huì)取得更大進(jìn)展。

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