曹亞琨 李輝華 審 校

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006

球細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（globoid cell leukodystrophy，GLD）首先由丹麥兒科醫(yī)師Krabbe于1916年正式提出，又稱克拉伯病或半乳糖?；拾贝贾练e癥。本病因溶酶體中半乳糖腦苷脂酶（galactocerebrosidase，GALC）的不足或活性降低造成腦苷脂類代謝障礙，導(dǎo)致神經(jīng)鞘氨醇半乳糖苷蓄積，從而引起髓鞘形成不良，屬于十分罕見的常染色體隱性遺傳疾病，發(fā)病率僅為1/100000～200000[1]。然而一旦有人罹患此病，可迅速致殘及死亡，給患者及家屬帶來巨大痛苦。

1 發(fā)病機(jī)制

“拿到”致病基因是認(rèn)識(shí)疾病的第一步。1993年，GALC基因首次被克隆出來。同年，Oehlmann等將突變基因定位于14q24.3-32.1。Wing等[2]研究發(fā)現(xiàn)突變型GALC活性極低，僅為正常的1.6%。GALC絕對(duì)或相對(duì)缺乏導(dǎo)致神經(jīng)鞘氨醇半乳糖苷在腦組織蓄積而致病。神經(jīng)鞘氨醇半乳糖苷是一種毒性很強(qiáng)的化合物，其作用機(jī)制至今尚未完全清楚，可能與多種因素有關(guān)。相關(guān)研究已證明它能夠促進(jìn)磷脂酶A2激活（激活的磷脂酶A2參與了腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載及腦損傷的整個(gè)病理過程），并下調(diào)AMPK活性（AMPK活性下降可能是引起GLD炎癥反應(yīng)及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的一項(xiàng)重要原因）。另外，2009年，Adam等[3-5]發(fā)表不同觀點(diǎn)，認(rèn)為神經(jīng)鞘氨醇半乳糖苷可能是通過在膜微區(qū)聚集并破壞脂筏結(jié)構(gòu)損傷腦細(xì)胞。近期，White等[6]進(jìn)一步證實(shí)細(xì)胞脂筏結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用障礙參與了疾病的發(fā)生。逐漸地，人們又發(fā)現(xiàn)GLD并非一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一組有著多種臨床表現(xiàn)并具有不同病理生理過程的疾病群。那么如何運(yùn)用相關(guān)理論去解釋它呢？隨著研究深入，學(xué)者們提出如下觀點(diǎn)，他們認(rèn)為GALC其實(shí)為雜合子基因，它本身存在著多種形式的變異。至今，已有大約70%的突變基因被確定，其中大多數(shù)位于酶的催化結(jié)構(gòu)域之外[2]。2010年，Wing等[2]對(duì)3種GALC突變基因（D528N，I234T，L629R）進(jìn)行檢測(cè)之后發(fā)現(xiàn)，D528N型的GALC前體蛋白（80 KDa）分子量最大且酶的活性高于另2種突變，而L629R型分泌GALC的能力又顯著低于D528N、I234。上述研究提示不同等位基因的變異結(jié)果存在著差異，證實(shí)了人們對(duì)GLD遺傳異質(zhì)性的猜測(cè)[6]。但是也發(fā)現(xiàn)基因型相同的患者卻有不全相同的臨床表現(xiàn)和病程，具體原因則有待于進(jìn)一步探討[7]。

2 病理

電鏡下可見球形細(xì)胞廣泛分布于腦白質(zhì)的深部（球形細(xì)胞由巨嗜細(xì)胞吞噬神經(jīng)鞘氨醇半乳糖苷形成，包括球形小體和上皮樣細(xì)胞），胞漿內(nèi)可見PAS染色（+）的異常胞漿內(nèi)含物。胞漿內(nèi)含物按大體形態(tài)分為2種：一種存在于球形小體中，縱切面為直或彎的中空管狀結(jié)構(gòu)，橫切面呈晶體樣；另一種在上皮樣細(xì)胞中可見，縱切面類似螺旋管，橫切面則近似圓形[8]。最近，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)巨嗜細(xì)胞可明顯阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，并能促進(jìn)軸突的再生[9]。

3 臨床表現(xiàn)

根據(jù)起病時(shí)間分為：①早發(fā)型：最主要的亞型，常見于出生6個(gè)月左右的嬰兒，按臨床表現(xiàn)大致可分為下述3個(gè)階段。第1階段，多為輕微發(fā)育延遲，感覺過敏、易怒、不明原因的哭泣、非感染性發(fā)熱（可能與下丘腦受累及有關(guān)），吞咽困難、營(yíng)養(yǎng)不良，周圍神經(jīng)病變（此時(shí)肌張力減低），少數(shù)可伴有癲癇。第2階段，出現(xiàn)四肢肌張力增高伴足下垂、劃圈步態(tài)，角弓反張，牽張反射亢進(jìn)，足趾反射陽(yáng)性，癲癇，瞳孔反射遲鈍、漸進(jìn)性視神經(jīng)萎縮。第3階段為消耗期，表現(xiàn)為耳聾、失明，最后因去大腦強(qiáng)直、延髓麻痹致呼吸衰竭或其他并發(fā)癥死亡。預(yù)后極差，患兒生存年限一般不超過2年[7，10]。②遲發(fā)型：包括嬰幼兒組（6個(gè)月～3歲），早期發(fā)育可正常，之后逐漸出現(xiàn)皮質(zhì)盲，易怒，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育停止、倒退，共濟(jì)失調(diào)；少年組（3～8歲），表現(xiàn)為步態(tài)異常，輕度偏癱，視力喪失，認(rèn)知障礙，本組的病情初期進(jìn)展很快，之后則顯示慢性遷徙的病程特點(diǎn)；青年及成人組（8歲～），臨床特點(diǎn)與少年組基本類似，2000年宣武醫(yī)院趙筱玲首次報(bào)道了一位經(jīng)功能神經(jīng)外科立體定向腦組織活檢證實(shí)的11歲男性患者，開始引起了國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)此病的關(guān)注。此型預(yù)后不佳，多在確診后2～7年間發(fā)展為嚴(yán)重殘疾，甚至死亡[11]。

4 輔助檢查

①影像學(xué)檢查：MRI是目前最常用的影像學(xué)方法，國(guó)外學(xué)者通過比較嬰兒神經(jīng)發(fā)育（智力、軀體運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)）和MR評(píng)分（全腦、錐體束、內(nèi)囊），證實(shí)兩者有密切的相關(guān)性[12]。2010年，Antonio等[1]在對(duì)2例早發(fā)型患者進(jìn)行MRI檢查中還發(fā)現(xiàn)了粗大的視神經(jīng)，提示周圍神經(jīng)受累及。另外，彌散張量成像（DTI）對(duì)腦白質(zhì)病變亦十分敏感，能夠發(fā)現(xiàn)MRI不能觀察到的超微改變，其中部分各向異性值（FA值）測(cè)定可以定量反映出白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度。2009年，F(xiàn)scolar等[13]對(duì)6例早發(fā)型患者皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)FA值（左：0.89，右：0.87）均小于正常，說明運(yùn)動(dòng)功能已受損。磁共振波譜分析（MRS）是目前唯一的一種測(cè)定活體組織內(nèi)特定區(qū)域化學(xué)成分的無損傷技術(shù)，可以在腦組織結(jié)構(gòu)改變之前發(fā)現(xiàn)生化代謝的異常。2006年，Veena等[14]通過該波譜分析觀察到GLD患者腦組織中NAA/CHO顯示異常高的比值，提示可能存在軸索變性和星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。②實(shí)驗(yàn)室檢查：確診本病的重要檢查是測(cè)定周圍血白細(xì)胞或皮膚纖維原細(xì)胞內(nèi)的GALC活性是否減低。另外，2000年，趙筱玲運(yùn)用腦組織立體定向穿刺活檢術(shù)確診1例遲發(fā)型男性患者，并認(rèn)為這是一種微創(chuàng)傷、值得全力推廣的檢查方法[10-11]。③篩查：由于近年來分子生物學(xué)的快速發(fā)展，很多以前較少被了解的GLD致病基因已經(jīng)成功地定位克隆，使該病的產(chǎn)前診斷、基因檢測(cè)及遺傳咨詢成為現(xiàn)實(shí)。目前，早孕期的絨毛染色體檢查已被應(yīng)用于臨床并取得了良好的效果[15]。

5 治療

以往本病無特異療法，只能對(duì)癥治療。但據(jù)國(guó)外學(xué)者稱，給GLD患者實(shí)施造血干細(xì)胞移植（HSCT）后明顯減慢了病情的進(jìn)展。2006年，Siddiqi等[16]運(yùn)用連續(xù)的神經(jīng)傳導(dǎo)研究（NCS）對(duì)12位實(shí)施HSCT術(shù)的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)得到明顯改善，而且實(shí)施移植越早，得到的療效越顯著。不過，令人有些遺憾的是，HSCT療效似乎不太持久，因?yàn)楹罄m(xù)跟蹤顯示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)潛伏期（2例）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)CV（2例）、FWL（3例）、SSR（1例）在最初的改善后又繼續(xù)惡化。近期，Ripoll等[17]在給GLD動(dòng)物模型的側(cè)腦室注射來源于脂肪組織及骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)因子顯著減少，為GLD治療開拓了新的視野。另外，基因治療的潛力也不容小覷。2006年，日本的Yamanaka研究小組[18]將4種基因（Oct-4、Sox2、c-myc和klf4）導(dǎo)入小鼠的皮膚成纖維細(xì)胞，獲得誘導(dǎo)產(chǎn)生的多能干細(xì)胞（iPSC）。iPSc不但可以避免HSCT等異體移植過程中的免疫排斥反應(yīng)，同時(shí)解決了一直困擾人們的胚胎干細(xì)胞倫理問題，為包括GLD在內(nèi)的多種疾病帶來了廣闊的治療前景，引起國(guó)內(nèi)外研究者的極大興趣和關(guān)注。2010年，Xing等[19]用攜帶Oct3/4、Sox2、Klf4基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染小鼠成纖維細(xì)胞，并進(jìn)行體外誘導(dǎo)分化，最終獲得GLD疾病特異的多能性干細(xì)胞。最新研究發(fā)現(xiàn)，腺相關(guān)病毒2/5（AAV2/5）介導(dǎo)的基因療法可以有針對(duì)性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞，顯著改善機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能，并能延長(zhǎng)預(yù)期壽命。Reddy等[20]指出，上述基因療法與骨髓移植在GLD治療上具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，可以顯著減輕GLD大鼠模型的炎癥反應(yīng)，但相互作用機(jī)制目前仍不十分清楚。此外，2007年，Lee等[21]發(fā)現(xiàn)給動(dòng)物模型單劑量注射重組GALC后，神經(jīng)鞘氨醇半乳糖苷含量顯著降低16.5%，動(dòng)物的存活時(shí)間較對(duì)照組提高大約10 d，提示酶替代療法可以改善GLD病情，但酶如何更高效地通過血腦屏障仍是一個(gè)很大的難題。2008年，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AMPK活性下降可能是引起GLD炎癥反應(yīng)及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的一項(xiàng)重要原因，因此提出可以嘗試?yán)?-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸（AICAR）上調(diào)AMPK活性來治療本病[4]。

6 展望

迄今，本病仍無非常滿意的治療方法，多數(shù)研究成果還僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段。又因發(fā)病機(jī)制未完全闡明，具體的作用靶標(biāo)及途徑尚不十分清楚，從而限制了進(jìn)一步的研究和治療方法的創(chuàng)新。因此，繼續(xù)深入地探討其發(fā)病機(jī)制、將研究成果安全有效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為患者和家屬減少痛苦，給社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)，具有十分迫切的意義。

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