錢(qián)麗娜,張春雷,房興堂,陳 宏＊,2

(1.徐州師范大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所,江蘇 徐州 221116;2.西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院/陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 楊凌 712100)

SH2B銜接因子蛋白l(SH2B1)研究進(jìn)展

錢(qián)麗娜1,張春雷1,房興堂1,陳 宏＊1,2

(1.徐州師范大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所,江蘇 徐州 221116;2.西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院/陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 楊凌 712100)

SH2B銜接因子蛋白1(SH2B1,原名SH2-B)作為一種信號(hào)接頭蛋白,在調(diào)控脂肪儲(chǔ)存、糖的利用、能量平衡和體重的眾多信號(hào)分子中起著一個(gè)關(guān)鍵蛋白的作用。本文綜述了SH2B1結(jié)構(gòu)、分布以及功能,并且介紹了SH2B1與瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和肥胖的關(guān)系、SH2B1在其它疾病上的研究現(xiàn)狀,并對(duì)其前景做了展望。

SH2B1;信號(hào)接頭蛋白;瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);肥胖

Liangyou Rui和他的研究小組在2009年2月發(fā)行的《Journal of Clinical Investigation》雜志上報(bào)道了新發(fā)現(xiàn)的蛋白并取名為 SH2B1。SH2B1是S H2B家族的成員,SH2B是一類(lèi)含有S H2和PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)接頭蛋白,在生長(zhǎng)發(fā)育、代謝平衡和免疫調(diào)節(jié)等諸多方面發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[1]。利用多種遺傳、飲食和激素技術(shù)發(fā)現(xiàn)SH2B1能調(diào)節(jié)代謝信號(hào)分子瘦素(leptin)和胰島素(insulin)活性、調(diào)節(jié)來(lái)自食物的能量利用,調(diào)節(jié)身體體重。此外,SH2B1還能緩解高脂飲食對(duì)身體體重的影響。

1 SH2B1的結(jié)構(gòu)與分布

S H2B1基因長(zhǎng)約6.1 kb,它編碼的蛋白質(zhì)包含有SH2和PH結(jié)構(gòu)域。SH 2B1是S H2B信號(hào)蛋白家族(SH2-B,APS,LNK)的新成員,與適配子蛋白APS和LNK組成一個(gè)新的適配子家族[2]。S H2-B,APS,LNK現(xiàn)在分別被命名為S H2B1,S H2B2,S H2B3[3]。

S H2B1是酪氨酸激酶受體A(TrkA)與細(xì)胞膜相連的結(jié)合蛋白,屬保守的接頭蛋白,主要介導(dǎo)含有酪氨酸磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[2]。S H2B1是采用雙酵母雜交篩選系統(tǒng)分離鑒定得出,存在于大量的組織和細(xì)胞中,包括下丘腦、肝臟、肌肉、脂肪組織、心臟、胰臟[4]。S H2B1由m RNA選擇性剪切形成四種不同形式的亞基(α,β,γandδ),他們擁有共同的N端,包括PH和SH2結(jié)構(gòu)域,但C端結(jié)構(gòu)卻不同[5]。由于這四種亞基均有相同的PH和SH2結(jié)構(gòu),預(yù)測(cè)它們會(huì)有相似的功能[3]。α和δ亞型主要存在于腦、胸腺、骨骼肌、腎、脾、肺、睪丸及發(fā)育初期的胚胎組織中,心臟和卵巢組織中只有少量表達(dá),其中除睪丸組織外,其它組織中δ亞型的表達(dá)量均大于α亞型;β和γ亞型主要在卵巢和心臟中表達(dá),在其它組織中只有少量表達(dá),同樣存在β亞型的表達(dá)量大于γ亞型[6,7]。

2 SH2B1的生物學(xué)功能

SH2B1不僅參與胰島素敏感性和血糖平衡的調(diào)節(jié),增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)誘導(dǎo)的神經(jīng)分化[9],且它還是調(diào)節(jié)能量代謝和體重的主要蛋白之一。已有研究發(fā)現(xiàn),SH2B1基因敲除小鼠可以導(dǎo)致病態(tài)肥胖和2型糖尿病[7,8]。除此之外,SH2B1還可以通過(guò)與胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)受體結(jié)合,在IGF-1介導(dǎo)的生殖通路中發(fā)揮作用[10]。

腦中的SH2B1主要負(fù)責(zé)控制肥胖[11]。有研究表明,下丘腦內(nèi)的SH2B1利用胰島素受體底物1(IRS1)和胰島素受體底物2(IRS2)對(duì)瘦素的反應(yīng)來(lái)激活酪氨酸激酶2(JAK2),啟動(dòng)磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號(hào)通路,增強(qiáng)瘦素的敏感性,從而調(diào)控身體體重,胰島素敏感性和糖代謝平衡[7,8,12]。在脂肪組織中,S H2B1的β亞基(SH2B1β)以一種細(xì)胞自主的方式來(lái)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化。有研究顯示,在3T 3-L1鼠源前脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程中SH2B1β呈現(xiàn)表達(dá)量進(jìn)行性增加,促進(jìn)細(xì)胞中脂滴的積累以及脂肪分化轉(zhuǎn)錄因子 PPA Rγ、C/EBPα的表達(dá)[13]。但是SH2B1四種不同形式的亞基在不同組織中對(duì)糖代謝和能量代謝的作用尚未完全明確[8],有待于進(jìn)一步的研究。

3 SH2B1基因的研究現(xiàn)狀

3.1 SH2B1與瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和肥胖的關(guān)系

在瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中SH2B1起正性調(diào)節(jié)作用。S H2B1能在細(xì)胞膜下和細(xì)胞核間移動(dòng),通過(guò)其S H2結(jié)構(gòu)域結(jié)合不同的分子并促使其發(fā)出信號(hào)[14]。特別地,它能結(jié)合多種酪氨酸激酶分子,包括作為胰島素的受體分子和循環(huán)在腦及身體中的生長(zhǎng)因子。它最重要的結(jié)合配體之一為JAK2,每當(dāng)瘦素分子結(jié)合到細(xì)胞,JAK2都激活。已有研究表明,SH2B1與瘦素激活的細(xì)胞信號(hào)蛋白JAK2相互作用,維持機(jī)體的正常能量代謝和體重。

有研究表明,SH2B1基因缺失后,JAK2/IRS2信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)受抑制,瘦素下游靶分子下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)表達(dá)水平可能因此而增加,阿片黑素促皮質(zhì)激素原(POMC)表達(dá)水平因此而降低,致使小鼠食欲增加和/或能量消耗減少,進(jìn)而體重增加[15]。除此之外,還有可能導(dǎo)致代謝綜合征(多食,高血糖,高瘦素血癥和高胰島素血癥,以及脂肪肝),這是與肥胖緊密相聯(lián)的。另外,瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵分子JAK2除受SH2B1的正性調(diào)節(jié)外還受內(nèi)源性負(fù)性調(diào)節(jié)分子蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)的作用[16-18]。因此缺失SH 2B1基因后,SH2B1對(duì)JAK2正性調(diào)節(jié)作用消失,致使瘦素信號(hào)通路平衡被打破,下丘腦瘦素信號(hào)通路JAK2/IRS2轉(zhuǎn)導(dǎo)降低或受抑制、瘦素的敏感性降低(瘦素抵抗)進(jìn)而引起瘦素調(diào)節(jié)體質(zhì)量功能障礙[15]。瘦素抵抗在大多數(shù)肥胖動(dòng)物中與能量攝入的增加和能量消耗減少相聯(lián)系。雖然S H2B1基因既增加能量攝入和也增加能量消耗,然而,能量攝入仍然多于能源開(kāi)支,從而導(dǎo)致肥胖。

脂肪細(xì)胞分化是正常體內(nèi)脂肪貯存的生理基礎(chǔ),也是肥胖發(fā)生的病理基礎(chǔ),有效調(diào)控脂肪干細(xì)胞的分化進(jìn)程,將有助于肥胖及其并發(fā)癥的防治。有研究表明,S H2B1的β亞基(SH 2B1β)參與調(diào)控脂肪細(xì)胞分化[19,20],如果阻斷或去除SH 2B1β,將導(dǎo)致脂肪干細(xì)胞分化為成熟的脂肪細(xì)胞困難及妨礙脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的累積。

3.2 SH2B1在其他疾病方面的研究

國(guó)內(nèi)學(xué)者齊金萍等發(fā)現(xiàn),在支氣管哮喘小鼠的肺內(nèi)炎性細(xì)胞、氣道上皮及外膜部位SH2B1β表達(dá)明顯增強(qiáng)[21],說(shuō)明SH2B1β可能在神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)作用下參與了哮喘發(fā)病。還有報(bào)道,在局灶性腦缺血再灌注大鼠頂葉皮質(zhì)SH2B1β被誘導(dǎo)而表達(dá)量增加。SH 2B1β為NGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的一個(gè)重要信號(hào)蛋白,可能參與NGF對(duì)缺血神經(jīng)元的修復(fù)過(guò)程而起到重要的保護(hù)作用[22]。

SH2B1參與糖尿病、肥胖及肥胖相關(guān)的代謝綜合征、哮喘的發(fā)病等都表明,SH2B1可能是一種細(xì)胞周期正性調(diào)控因子,可促進(jìn)細(xì)胞增殖。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),SH 2B1在結(jié)腸息肉、結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌組織中表達(dá)逐步增強(qiáng),可能是結(jié)腸癌變的早期事件[23]。SH2B1在結(jié)腸癌變過(guò)程中異常活化,通過(guò)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞異常增殖可能是參與結(jié)腸癌變的重要機(jī)制之一,這為結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制研究提供了一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和理論基礎(chǔ),為尋找結(jié)腸癌的早期診斷和治療的分子靶標(biāo)提供了一個(gè)新實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.3 SH2B1在牛上的研究進(jìn)展

目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)SH2B1基因的研究主要集中于人與小鼠上,而在牛上的研究還很少。在探討SH2B1基因在牛生長(zhǎng)發(fā)育等方面的作用中,楊明娟[24]等采用PCR-RFLP、基因測(cè)序等技術(shù)分析了中國(guó)地方黃牛品種南陽(yáng)牛的SH2B1基因的遺傳變異及其與生長(zhǎng)性狀的關(guān)系。其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SH2B1基因第2795bp處存在G>A的錯(cuò)義突變,相應(yīng)的氨基酸由Ala突變?yōu)?Thr。關(guān)聯(lián)分析顯示,該突變位點(diǎn)與生長(zhǎng)性狀顯著相關(guān),可作為中國(guó)黃牛體尺、體重和日增重選擇的分子育種候選標(biāo)記。

4 SH2B1基因的應(yīng)用前景

SH2B1與脂肪生成,糖利用,能量代謝有關(guān),SH2B1的過(guò)表達(dá)還與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此,對(duì)SH2B1分子作用機(jī)制的深入研究有利于能量代謝的調(diào)節(jié)和一些疾病的防治。在探討SH2B1代謝調(diào)控機(jī)制在分子功能上的進(jìn)化特征方面,劉勇研究組博士生宋威等的研究結(jié)果與芮良優(yōu)研究組的研究結(jié)果比較后得出結(jié)論,SH2B1對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)與代謝的調(diào)控具有高度的功能保守性,而對(duì)氧化應(yīng)激與壽命的調(diào)控發(fā)生了功能上的進(jìn)化演變。這說(shuō)明該基因在生長(zhǎng)與代謝調(diào)控方面起著重要的作用。因此,我們可以將SH2B1基因作為家畜分子育種的候選基因進(jìn)行研究。目前已有實(shí)驗(yàn)證明S H2B1基因可作為中國(guó)黃牛體尺、體重和日增重選擇的分子育種候選標(biāo)記。目前,功能基因的克隆測(cè)序、定位和基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能的相關(guān)性分析以及分子系統(tǒng)進(jìn)化的研究己成為動(dòng)物遺傳育種的熱點(diǎn)之一。現(xiàn)今對(duì)牛SH2B1基因多態(tài)性及其與生產(chǎn)性能的相關(guān)性研究還比較膚淺,應(yīng)用于標(biāo)記輔助選擇還須進(jìn)一步研究。在今后的研究中,可以通過(guò)對(duì)S H2B1基因進(jìn)行克隆表達(dá)來(lái)驗(yàn)證該基因的功能,若該基因確實(shí)與牛的生長(zhǎng)性狀相關(guān),則可以采用轉(zhuǎn)基因技術(shù)來(lái)將其應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐中。

[1]Wei Song,Decheng Ren,Wenju n Li,eta l.SH 2B Regulation of Grow th,Metabolism,and Longevity in Both Insects and Mammals.Cell Metabolism,2010,11(5):427-437.

[2]YokouChi M,Suzuki R,Masuhara M,et al.Cloning and characterization of APS,an adaptor molecular containing PH an d S H2-B domains that is tyrosine Phospho rylated upon B-cell receptor stimulation.Oncogene,1997;15(1):7.

[3]Perichart-Perera O,Balas-Nakash M,Sehiflhlan-Seleehnik E,et al.Obesity increases metabolic synd rom e risk factors in school-aged child ren from an u rban school in M eXico city.J Am Diet Assoe,2007,107(l):81-91.

[4]Ren D,Zhou Y J,David Morris,et a l.Neu ronal SH2 B1 is essential for controlling energy and glucose-homeostasis.J Clin Invest.2007,117(2):397-406.

[5]Maures T J,Kurzer J H,Carter-Su C.S H2B1(SH 2-B)an d JAK2:a mu ltifu nctional adaptor protein and kinase made for each other.T RENDS in Endocrinology and Metabolism,2007,18(1):38-45.

[6]Nelms K,O'Neill T J,Li S,et a l.Alternative splicing,gene localization,and binding of SH 2-B to the insulin receptor kinase domain.Mamm Genome.1999,10(12):1160-1167.

[7]You saf N,Deng Y Kang Y,Riedel H.Four PSM/SH 2-B alternative sp lice Variants and their differential roles in mitogenesis.J.Bio.Chem,2001,276:40940-40948.

[8]Ren D,Li M,Duan C,et al.Iden tification of S H2-B as a key regulator of leptin sensitivity,energy b alance,and body w eig ht in mice.CellM etabolism,2005,2(4):95-104.

[9]A rterbu rn D,No P H.Obesity.BMJ,2001,322:1406.

[10]Clement K,Vaisse C,Lah lou N,et al.A mu tation in th e human lep tin recepto r gene causes ob esity and Pituitary dysfunetion.Natu re.1998,392,398-401.

[11]王湘冀,吳 靜,劉煒?lè)?等.S H2B1、S OCS 3和 PTP1B在高脂性肥胖小鼠下丘腦中的動(dòng)態(tài)變化[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(28),70-71.

[12]Chaoju n Du a,Minghu a Li,Liangyou Rui.SH 2-B Promotes In sulin Receptor Su bstrate1(IRS1)and IRS 2 mediate daetivation of th e Ph osphatidylinositol3-Kinase pathw ay in Response to Leptin.Biological Chemistry,2004,279(42):43684-43691.

[13]Yoshiga D,Sato N,T orisu T.Adaptor protein S H2-B linking receptor-tyrosikinase and Akt promotes adipocyte differentiation by regulating peroxisom proliferator-Aetivated Receptor gamma Messenger Ribonu cleic Acid Level.Mol Endoerin ol.2007,21(5):1120-1131.

[14]Chen L,Carter-S u C.Adapter protein SH 2-B beta undergoes n ucleocytoplasmic shuttling:implication s for nerve grow th factor induction of neuronal differentiation[J].Mol Cell Biol,2004,24(9):3633-3647.

[15]段朝軍,湯參娥,廖 嵐,等.S H2 B1調(diào)控JAK2/IRS2在肥胖癥發(fā)病中的分子機(jī)制[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,35(3):209-214.

[16]Ben ce K K,Delibegovic M,Xue B,et a l.Neu ron al PTP1B regulates body weight,adiposity and leptin action[J].Nat Med,2006,12(8):917-924.

[17]Lu nd I K,Hansen J A,Andersen H S,et a l.Mechanism of p rotein tyrosine phosphatase1B mediated inhibition of leptin signaling[J].J Mol Endocrinol,2005,34(2):339-351.

[18]Chen g A,Uetani N,Simoncic P D,et al.Attenuation of leptin action an d regulation of obesity by protein tyrosine phosphatase 1B[J].Dev Cell,2002,2(4):497-503.

[19]Wang J,Riedel H.Insulin-like grow th facto r-I receptor and in sulin receptor association w ith a S rc h om ology-2 domain containin g pu tative adapter[J].J Biol Ch em,1998,273(6):3136-3139.

[20]Ahmed Z,Pillay T S.Adapter protein with a pleckstrin homology(PH)and an Srchomology 2(SH 2)domain(APS)and S H2-Ben hanceinsu lin-receptor autophosp horylation,extracellu lar-sig nal-regulated kinase and phosphoinositide 3-kin asedepen dent signalling[J].Biochem J,2003,371(Pt 2):405-412.

[21]齊金萍,曹德壽,劉曉湘,等.哮喘小鼠肺內(nèi)及內(nèi)臟感覺(jué)傳入系統(tǒng)S H2-Bβ的表達(dá).解剖學(xué)報(bào),2006,4(2):195-200.

[22]張正洪,曲 鵬,齊金萍,等.SH2-B在局灶性腦缺血再灌注大鼠頂皮質(zhì)的表達(dá).解剖科學(xué)進(jìn)展,2006,12(2):129-131.

[23]華建江.S H2-B在結(jié)腸癌中的表達(dá)及作用機(jī)制研究[D].中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,2008.

[24]楊明娟,屈 煉,劉俊霞,等.南陽(yáng)牛S H2B1基因PCR-RFLP多態(tài)性研究[A].第十二次全國(guó)畜禽遺傳標(biāo)記研討會(huì)論文集[C].2010.

The Research Progress of SH2B Adapter Protein 1

QIAN Li-na1,ZHAN Chun-lei1,FANG Xing-tang1,CHEN Hong＊1,2

(1.Institute of Cellular and Molecular Biolog y,Xuzhou Norma lUniversity,Xuzhou,Jiangsu 221116;2.College of AnimalS cience and Technolo gy,Northwest A&F University,Shaan xi Key Laboratory of Molecular Biology for Agriculture,Yang ling,Shaan xi 712100)

As a signaling adapter protein,SH2B adaptor protein 1(SH 2B1;originally named SH2-B)plays a key role in the regulation of fat storage,sugaruse,energy balance and bodyw eight among the many signaling molecules.This paper review ed the structure of SH2B1,as well as distribution and function,and introduced the relationship between SH2B1 and leptin signal transduction and obesity,and the research status of SH2B1 on other diseases,also the prospect of SH2B1 was put forward.

S H2B1;adaptor protein;leptin signal transduction;obesity

S813.1

A

1001-9111(2011)02-0054-03

2011-01-11

2011-01-12

本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金(No.30972080)、國(guó)家支撐計(jì)劃(No.2008ADB2B03-19)、國(guó)家轉(zhuǎn)基因重大專(zhuān)項(xiàng)(No.2009ZX08009-157B,2008ZX08007-002,2009ZX08007-005B-07),現(xiàn)代肉牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專(zhuān)項(xiàng)(No.Nycytx-38)項(xiàng)目,江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃(CX 09S-044Z),徐州師范大學(xué)研究生科研課題重點(diǎn)項(xiàng)目(09YLA 006)資助。

錢(qián)麗娜(1985-),女,在讀碩士生,研究方向:動(dòng)物分子生物學(xué)。

＊通訊作者:陳宏(1955-),男,陜西西安人,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:生物技術(shù)與動(dòng)物育種。