星形膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)突觸可塑性中的作用

姜雪 劉航 杜志成

星形膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)突觸可塑性中的作用

姜雪 劉航 杜志成

突觸傳遞的可塑性被認為是學習和記憶的神經(jīng)生物學基礎，其取決于不同的神經(jīng)元突觸前和突觸后機制。然而，最近有越來越多的研究涉及可塑性的第三個要素——突觸周圍的膠質(zhì)細胞。傳統(tǒng)觀念一直認為星形膠質(zhì)細胞(astrocyte，AS)僅是被動的輔助角色，起支持和營養(yǎng)等作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，無論在中樞還是外周神經(jīng)系統(tǒng)，星形膠質(zhì)細胞都主動參與了信息的傳遞與整合，并通過其釋放的神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)等直接影響突觸的可塑性。本文結(jié)合近年來的研究結(jié)果，對AS在突觸可塑性中的研究進展作一綜述。

AS;突觸可塑性;神經(jīng)遞質(zhì);突觸傳遞

在由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞構(gòu)成的神經(jīng)系統(tǒng)中，膠質(zhì)細胞數(shù)量占90%，其中星形膠質(zhì)細胞(astrocyte，AS)是體積最大，也是分布最為廣泛的膠質(zhì)細胞。過去認為AS主要是對神經(jīng)元起支持和營養(yǎng)作用。然而，近年來越來越多的證據(jù)表明AS在維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理活動、腦的發(fā)育和神經(jīng)病理等過程中發(fā)揮著重要作用［1］。突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞過程中的重要結(jié)構(gòu)。最新觀點認為，AS與突觸前和突觸后神經(jīng)元共同構(gòu)成三重突觸(tripartite synapses)結(jié)構(gòu)，參與信號的傳導和整合［2］。

1 突觸可塑性

突觸可塑性是指突觸在一定時期，一定條件下突觸數(shù)目、結(jié)構(gòu)和功能的改變，既包括突觸傳遞效能的變化，又包括突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)以及亞微結(jié)構(gòu)的變化，來調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導和神經(jīng)分泌等［3］。

根據(jù)作用時間，突觸可塑性可分為短時效的和長時效的。根據(jù)接收條件刺激的突觸前纖維與傳遞效應改變的突觸之間的對應關系，可分為同突觸型，即條件刺激和可塑性改變發(fā)生在同一條突觸通路上;和異突觸型，指條件刺激作用于傳入神經(jīng)，而可塑性改變發(fā)生在沒有接受刺激的突觸通路上［4］。

2 AS與突觸可塑性

AS與突觸前、后神經(jīng)元的位置關系密切，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與突觸結(jié)構(gòu)緊密相連。早在1997年，Barres等［5］就報道，膠質(zhì)細胞可以促進突觸間的聯(lián)系。與膠質(zhì)細胞共同生長的神經(jīng)元突觸的活躍程度是獨自生長的神經(jīng)元突觸的10倍。后來，Barres實驗室又發(fā)現(xiàn)，去除視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)中的AS后，電生理記錄反映突觸的活性很小;將AS加入后，即使沒有與膠質(zhì)細胞接觸，神經(jīng)元對多種刺激的反應程度也比那些獨自生長的高出7倍，且很少出現(xiàn)突觸傳遞障礙。為解釋上述現(xiàn)象，Mauch等［6］使用層析、2 d電泳和質(zhì)譜分析等方法進行了細致的研究。結(jié)果表明，AS在突觸囊泡的釋放和再循環(huán)過程中也有重要作用。AS釋放的載脂蛋白/膽固醇被神經(jīng)元內(nèi)吞入胞內(nèi)，使RGCs的自身突觸(autapse)數(shù)目增加了8倍，量子含量 (quantal content)增加了10倍。近年來，使用細胞培養(yǎng)、膜片鉗記錄、免疫熒光標記及免疫電鏡、免疫蛋白印跡等多種技術進行的研究也揭示:在體外培養(yǎng)條件下，AS可直接控制神經(jīng)元的突觸數(shù)目和效能，這些結(jié)果提示AS可主動參與調(diào)控神經(jīng)元的興奮性及突觸的可塑性［7］。

3 AS通過釋放遞質(zhì)調(diào)節(jié)突觸可塑性

根據(jù)傳統(tǒng)的觀點，能否釋放遞質(zhì)是神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞的一個根本區(qū)別?，F(xiàn)已證實，膠質(zhì)細胞也能釋放遞質(zhì)，包括谷氨酸、ATP、D-絲氨酸等。這些膠質(zhì)細胞源性遞質(zhì)既可以作用于AS自身，也可以作用于神經(jīng)元，調(diào)節(jié)突觸傳遞和神經(jīng)元活性［8］。

3.1 谷氨酸 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，AS能通過控制突觸間隙谷氨酸的濃度來調(diào)節(jié)突觸傳遞。其釋放的谷氨酸可作用于突觸后膜的NMDA受體，激活神經(jīng)元［9］;也可作用于突觸前膜的NMDA受體，增加微小興奮性突觸后電位和微小抑制性突觸后電位;還能激活中間神經(jīng)元上的紅藻氨酸受體 (kainite recepotor，KA)，引起自發(fā)性抑制性突觸后電位頻率增加［10］;此外，谷氨酸還能活化不同類型的谷氨酸受體，特定調(diào)節(jié)海馬中間神經(jīng)元的抑制性突觸傳遞［11］。

3.2 ATP ATP對突觸傳遞主要起抑制作用，這可以通過突觸前、后兩種機制實現(xiàn)。在海馬，突觸前膜釋放的谷氨酸可作用位于AS膜表面的相應受體引起ATP釋放，ATP在細胞外降解生成的腺嘌呤可激活突觸前膜的嘌呤受體，抑制突觸前神經(jīng)元進一步釋放神經(jīng)遞質(zhì)［12］。此外，ATP能減少谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)Ca2+震蕩的幅度和頻率，從而抑制興奮性突觸傳遞［13］。通過這種方式，AS可抑制突觸傳遞并為遠隔部位的突觸提供“交互通話”的方式。這樣，AS對突觸活動的整合使整個突觸網(wǎng)絡內(nèi)產(chǎn)生了廣泛的協(xié)同效應［14］。

3.3 D-絲氨酸 D-絲氨酸有助于在突觸后神經(jīng)元引發(fā)長時程增強(long-term potentiation，LTP)。AS可通過釋放D-絲氨酸的量來控制長時程突觸可塑性。Yang等［15］發(fā)現(xiàn)，與AS共同培養(yǎng)的神經(jīng)元可誘發(fā)出LTP;而在不含AS的條件培養(yǎng)液中，只能觀察到正常的自發(fā)性和誘發(fā)性突觸傳遞，但誘發(fā)不出LTP;如果向其中加入D-絲氨酸，則能夠重新誘發(fā)出LTP。而且這些LTP現(xiàn)象均可被D-絲氨酸降解酶所抑制。

3.4 其他 除以上神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)外，AS還可以釋放高半胱氨酸和其他非遞質(zhì)類物質(zhì)，如膽固醇，腫瘤壞死因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子，細胞外基質(zhì)等，對于突觸數(shù)量、結(jié)構(gòu)和傳遞效能產(chǎn)生重要影響。

4 展望

近年來，對膠質(zhì)細胞生物學功能的研究已經(jīng)成為神經(jīng)生物學領域的一大熱點。隨著研究的深入，對于膠質(zhì)細胞在突觸可塑性調(diào)節(jié)中的作用取得了一定進展，但仍有許多重要環(huán)節(jié)沒有闡明。隨著對膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間相互作用機制的日益深入的研究，人們對于腦功能的認識將日臻完善，諸多尚未澄清的問題必會得到圓滿的解答。

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