參附注射液治療冠心病心絞痛Meta分析

尹壽祥 張少華

冠心病心絞痛是當(dāng)今世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，是一項(xiàng)全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)冠心病的發(fā)病率和病死率，隨著人民生活水平的提高、生活方式和膳食結(jié)構(gòu)的改變，呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病日趨年輕化，現(xiàn)已躍居導(dǎo)致人口死亡的主要原因之列。冠心病心絞痛的防治已成為我國(guó)醫(yī)藥研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病治療有著獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)藥通過(guò)整體調(diào)節(jié)和辨證論治的方法，發(fā)揮了西醫(yī)治療無(wú)法替代的優(yōu)勢(shì)，也在很大程度上彌補(bǔ)了西醫(yī)治療的不足。因此中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的相關(guān)研究已成為我國(guó)冠心病研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。

參附注射液主要含有人參皂苷，烏頭類(lèi)生物堿，具有回陽(yáng)逆氣，益氣固脫的功效。臨床資料和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，參附注射液具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量、提高集團(tuán)免疫機(jī)能，改善心肌缺血、抗休克抗心律失常等作用。該藥于1993年上市，經(jīng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)為“必備急救”中藥。本文通過(guò)搜索上市以來(lái)公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)參附注射液治療冠心病心絞痛的臨床研究文獻(xiàn)，利用Meta分析這一定量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法來(lái)評(píng)價(jià)參附注射液治療冠心病心絞痛的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 已公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)參附注射液治療冠心病心絞痛的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 研究(檢索)方法 檢索范圍:中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，Medline數(shù)據(jù)庫(kù);檢索年限:2000～2010年;檢索方法:以“參附注射液”、“冠心病心絞痛”“臨床研究”等為關(guān)鍵詞，全文查找，匯集所有文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①原始資料為已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，年限為2000～2010年;②原始文獻(xiàn)必須是RCT或臨床對(duì)照試驗(yàn)(cont rolled clinical trial，CCT);③原始文獻(xiàn)內(nèi)容中治療組干預(yù)措施為參附注射液，并設(shè)立了有別于治療組治療方法的對(duì)照組;④治療過(guò)程中，如果患者出現(xiàn)心絞痛，允許含服硝酸甘油，并要記錄其服用劑量;⑤各文獻(xiàn)研究方法相似，有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo);⑥文獻(xiàn)當(dāng)中的一般資料齊全。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad量表評(píng)分法(Jadad Scale)［1］，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立地對(duì)入選的資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究，同時(shí)考慮試驗(yàn)的隨機(jī)隱藏分配，當(dāng)出現(xiàn)兩位評(píng)價(jià)者意見(jiàn)不一致時(shí)，通過(guò)討論解決，必要時(shí)交由第三方仲裁。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)免費(fèi)提供的Rev-Man5.0.2專(zhuān)用軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用計(jì)數(shù)資料的優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)作為合并統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)，并作森林圖，即優(yōu)勢(shì)比圖;對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示試驗(yàn)結(jié)果的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)(P＞0.10)，(由于齊性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能較低，故通常將檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為α =0.10［2］)，選擇固定效應(yīng)模型的Peto法進(jìn)行分析，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)(P＜0.10)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型的經(jīng)典方法D-L法(DerSimonian-Laird法)進(jìn)行分析;通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱(chēng)程度來(lái)判斷發(fā)表性偏倚的大?。?，4］，最后對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的描述 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)47篇，英文文獻(xiàn)2篇。通過(guò)逐篇閱讀摘要及原文，發(fā)現(xiàn)2篇英文文獻(xiàn)與中文文獻(xiàn)重復(fù)。經(jīng)逐一篩選、評(píng)價(jià)，最后有8篇文獻(xiàn)［5～12］共計(jì)608名患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)入研究。各文獻(xiàn)的基本情況及療效分布見(jiàn)表1。

表1 納入研究原始文獻(xiàn)的基本情況

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 在納入的8篇文獻(xiàn)中，有6篇描述了產(chǎn)生隨機(jī)的方法，另有1篇未描述是否采用隨機(jī)，1篇沒(méi)有使用隨機(jī)?；€比較方面，8篇文獻(xiàn)均說(shuō)明了“兩組具有可比性”或“無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異”，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析(P＞0.05)。全部文獻(xiàn)中設(shè)有“盲法”字樣。但沒(méi)有一個(gè)試驗(yàn)對(duì)有無(wú)退出或失訪病例進(jìn)行了文字記錄。按Jadad評(píng)分這8個(gè)研究均屬于低質(zhì)量研究。

2.3 合并分析

2.3.1 心絞痛癥狀Meta分析 以心絞痛癥狀療效為效應(yīng)尺度的7項(xiàng)研究同質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=6.69，自由度為6，P=0.35，大于0.10，表明7項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，故進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析法進(jìn)行計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)量。固定效應(yīng)模型的優(yōu)勢(shì)比圖(圖1)。合并效應(yīng)量的估計(jì):7篇文獻(xiàn)的合并比值比OR合并 =2.54，95%CI為［1.58，4.09］，OR 合并的95%CI上下限均大于1，表明7項(xiàng)研究的合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OR合并檢驗(yàn):Z=3.85，P＜0.01，表明參附注射液與其他藥物比較，心絞痛療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 心絞痛療效森林圖

2.3.1 心電圖療效Meta分析 以心電圖療效為效應(yīng)尺度的4項(xiàng)研究同質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=0.61，自由度為3，P=0.89，大于0.10，表明6項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，故進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析法進(jìn)行計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)量。固定效應(yīng)模型的優(yōu)勢(shì)比圖(圖5)。合并效應(yīng)量的估計(jì):4篇文獻(xiàn)的合并比值比OR合并=2.62，95%CI為［1.43，4.81］，OR 合并的 95%CI上下限均大于1，表明4項(xiàng)研究的合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OR合并檢驗(yàn):Z=3.11，P＜0.01，表明參附注射液與其他藥物比較，心電圖療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 心電圖療效森林圖

2.4 偏移性分析 心絞痛臨床療效和心電圖療效的漏斗圖均有偏移，說(shuō)明納入研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏移的可能。

2.5 敏感性分析 由于納入文獻(xiàn)中沒(méi)有1篇報(bào)道了失訪或退出病例，故不能將失訪病例作為治療失敗進(jìn)行敏感性分析。同時(shí)8篇文章的Jadad評(píng)分均很低，故進(jìn)行排除高質(zhì)量研究后所余文獻(xiàn)的敏感性分析意義不大。

2.6 不良反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)中5篇記錄無(wú)不良反應(yīng)，1篇未做說(shuō)明，2篇對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和具體說(shuō)明，參附注射液組中7例頭疼，8例心悸，5例出汗，2例舌干燥及煩熱，停藥好好轉(zhuǎn)，無(wú)需治療，常規(guī)用藥組3例頭疼，1例心悸1例出汗。.參附注射液在臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)輕微，均可耐受。

通過(guò)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果可以看出，參附注射液治療穩(wěn)定型心絞痛療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，在減少心絞痛發(fā)作和改善缺血性心電圖方面均優(yōu)于對(duì)照組。且不良反應(yīng)輕微。

由于本次研究納入的試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍較低。在發(fā)表性偏倚方面，但從其漏斗圖形狀來(lái)看，顯示本次研究納入的文獻(xiàn)仍存在一定的發(fā)表性偏倚。出現(xiàn)的原因可能是，一方面研究者多愿意將有陽(yáng)性的結(jié)果拿出來(lái)發(fā)表，而陰性結(jié)果通常不會(huì)拿去發(fā)表;另一方面，報(bào)刊雜志的編輯也不愿意發(fā)表陰性結(jié)果的試驗(yàn)。這就導(dǎo)致陰性結(jié)果文獻(xiàn)的缺乏而形成發(fā)表性偏倚，最終可能造成Meta分析過(guò)高地估計(jì)真實(shí)的治療效果。另外，冠心病心絞痛治療的最終目標(biāo)是阻止患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，防止血管腔狹窄或阻塞，從而提高患者的生活質(zhì)量。但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)觀察的結(jié)局主要是癥狀改善等指標(biāo)，即替代結(jié)局，而與臨床相關(guān)的隨訪的長(zhǎng)期結(jié)局資料，如病死率等尚無(wú)報(bào)告，與患者相關(guān)的生命質(zhì)量指標(biāo)也未見(jiàn)報(bào)道。所以尚需更多高質(zhì)量的研究成果對(duì)其臨床治療效果及安全性進(jìn)行更進(jìn)一步的確證。

從本研究的結(jié)果來(lái)看，參附注射液?jiǎn)为?dú)應(yīng)用或與西藥聯(lián)合用于冠心病心絞痛的治療應(yīng)是一種非常有前景的選擇，值得進(jìn)一步探索，因此，在后續(xù)研究中，應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原理、方法，使研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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