呂艷玲 王振 朱錫旭 沈澤天 袁冬梅 繆小輝 施毅 宋勇

放療是中晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的主要治療手段,與化療同等重要.但常規(guī)放療的療效并不滿意,5年生存率僅為4%-10%[1],即使用三維適型放療技術(shù),由于腫瘤的放射劑量受周圍正常組織的劑量限制而無法進(jìn)一步提高,局部未控制和復(fù)發(fā)仍是治療失敗的主要原因.近年來,有研究[2-4]結(jié)果顯示,低分割大劑量的立體定向放射治療能夠克服常規(guī)放射治療的限制,提高局部控制率.射波刀(Cyberknife)是近年來新出現(xiàn)的一種立體定向放射治療技術(shù),采用實(shí)時圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng),可作低分次、大劑量、動態(tài)的照射,主動跟蹤腫瘤,能準(zhǔn)確計算腫瘤的運(yùn)動位置,定位更精確.由于適形性和治療精度進(jìn)一步提高,給予腫瘤致死的放射劑量的同時使周圍正常組織或是重要器官受照射的體積小,副作用少,安全性好.Whyte等[5]在2003年首次用于肺部腫瘤的治療,并取得了較好的療效.我院自2009年3月-2010年3月采用射波刀對31例晚期NSCLC患者進(jìn)行治療,現(xiàn)將治療結(jié)果報道如下.

1 材料與方法

1.1 病歷資料 選自2009年3月-2010年3月在我院接受射波刀治療的31例(34個腫瘤病灶)資料完整的III期-IV期NSCLC患者.所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診,體能狀態(tài)評分在0分-3分,其中男性25例,女性6例,年齡38歲-85歲.鱗癌13例,腺癌14例,大細(xì)胞肺癌1例,腺鱗癌2例,不確定NSCLC 1例(表1).所有的肺部腫瘤均位于肺葉周邊,主支氣管外2 cm.所有患者中骨轉(zhuǎn)移12例,腦轉(zhuǎn)移4例,同時存在骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移2例,胸膜轉(zhuǎn)移4例,肺轉(zhuǎn)移5例,其它部位轉(zhuǎn)移2例.3例患者針對兩個不同病灶先后接受2次射波刀治療.2例患者因年齡較大,體能狀態(tài)評分2分-3分,肺功能較差,且合并其他內(nèi)科疾病,不能耐受化療以及常規(guī)放射治療,在射波刀治療前未行任何抗腫瘤治療.射波刀治療前,28例患者進(jìn)行4個-6個周期含鉑兩藥聯(lián)合化療方案的治療.

在接受治療前,每個患者均完成相關(guān)檢查,包括頭顱MRI,胸部以及腹部CT,肺功能,心電圖,血常規(guī),血生化,腫瘤標(biāo)記物,經(jīng)呼吸科肺部腫瘤醫(yī)生和放療科醫(yī)生對其病情進(jìn)行評估,并簽署射波刀治療的知情同意書.

1.2 定位及掃描 治療前,采用真空袋將患者按照治療體位固定,所有患者經(jīng)德國Siemens產(chǎn)Sensation 16 PET/CT機(jī)行CT掃描,掃描時患者屏氣,掃描層厚1 mm,掃描范圍包括全肺和病灶上下15 cm范圍.通過DICOM協(xié)議將CT圖像傳輸至圖像融合及輪廓勾畫工作站(InView?,版本1.6.0).

1.3 靶區(qū)勾畫及劑量要求 在肺窗上勾畫靶區(qū),根據(jù)腫瘤的體積確定GTV,GTV在x、y、z軸方向各外放1 mm-2 mm形成PGTV.CTV定義為GTV+8 mm,PTV定義為CTV+2 mm-3 mm.要求95%以上PGTV接受60 Gy的照射劑量.將圖像及勾畫好的靶體積通過DICOM RT協(xié)議推至射波刀的SGI工作站(CyberKnife? System,版本7.0.0).

1.4 治療方法 24例患者行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺金標(biāo)植入術(shù),置入1枚金標(biāo)于腫瘤內(nèi)部或是周邊,然后CT掃描觀察有無氣胸以及出血的表現(xiàn).7天后進(jìn)行射波刀治療.采用紅光追蹤呼吸運(yùn)動,記錄患者呼吸運(yùn)動的頻率和深度,配合一個呼吸周期內(nèi)多個時點(diǎn)X光對靶區(qū)周圍置入金標(biāo)的移動,以掌握呼吸周期中靶區(qū)的內(nèi)運(yùn)動模式,隨靶區(qū)運(yùn)動做動態(tài)的放射治療.9例患者采用X Lung追蹤系統(tǒng),在治療計劃制訂時以CT中心來確認(rèn)感興趣區(qū)域,軟件分析ROI骨性標(biāo)記,分析病患體位6維誤差,使用自動治療床進(jìn)行患者定位,在治療期間,機(jī)械臂自動修正位置和方向補(bǔ)償定位誤差.根據(jù)患者一般情況、體能狀態(tài)評分、基礎(chǔ)疾病、腫瘤大小以及腫瘤的部位設(shè)定劑量分割和每次照射劑量,采用低分割照射(9-20)Gy/次,分割2次-5次,1次/天(周六、周日休息),總劑量36 Gy-60 Gy,治療時間2天-5天.(劑量學(xué)指標(biāo)詳見表2)

1.5 隨訪以及評價標(biāo)準(zhǔn) 射波刀治療后4周-12周行CT掃描評價近期治療效果,此后每3個月隨訪1次,隨訪時間1個月-12個月.我們評價的終點(diǎn)是腫瘤局部控制和疾病進(jìn)展.病灶近期的療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價,放射損傷按照RTOG放射性肺損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價.

2 結(jié)果

2.1 近期療效 經(jīng)射波刀治療的31例晚期NSCLC患者,4周-12周后復(fù)查胸部CT,2例患者達(dá)到完全緩解(complete response, CR),16例部分緩解(partial response, PR),7例穩(wěn)定(stable disease, SD),6例疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)(圖1).2例病情進(jìn)展的患者病灶本身縮小達(dá)到PR,但是出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或是轉(zhuǎn)移灶增大.2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā).治療的總體有效率為58%,疾病控制率達(dá)81%.亞組分析中顯示:生物等效劑量(biological effective dose, BED)≥100 Gy組與<100 Gy組相比,得到了更好的局部控制率(84.6%, 60%)和有效率(61.5%,40%).處方劑量≥45 Gy組的局部控制率和有效率(63%,88%)比<45 Gy(45%, 57%)組高(表3).

表 1 患者以及腫瘤的一般特性Tab 1 Patient and tumor characteristics

表 2 射波刀治療31例晚期NSCLC的劑量學(xué)指標(biāo)Tab 2 Treatment characteristics of cyberknife for 31 patients with advanced NSCLC

2.2 不良反應(yīng) 所有的患者治療耐受性良好,均完成了射波刀的治療.沒有發(fā)生4級或5級的嚴(yán)重不良反應(yīng).所有患者中,體重均未見明顯的變化,乏力是最常見的不良反應(yīng).1例患者針對肺部的不同部位的腫瘤,先后接受兩次射波刀的治療,出現(xiàn)3級放射性肺炎,經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn).1例患者出現(xiàn)2級放射性肺炎,2例患者出現(xiàn)1級放射性肺炎,均不需要藥物治療.1例患者在治療后1個月出現(xiàn)發(fā)熱、嚴(yán)重的呼吸困難,需要住院治療.

圖 1 射波刀治療前和治療后2個月的胸部CT比較.A:射波刀治療前的胸部CT;B:射波刀治療后2個月的胸部CT.Fig 1 Comparison chest CT before CyberKnife treatment with that at 2 months after treatment. A: Chest CT before CyberKnife treatment; B: Chest CT at 2 months after treatment.

表 3 射波刀治療31例晚期NSCLC的近期療效以及死亡情況Tab 3 Outcome and death of cyberknife for 31 patients with advanced NSCLC

2.3 死亡情況 隨訪過程中,接受射波刀治療的31例患者,死亡6例,其中1例患者死于呼吸衰竭,其余5例均死于腫瘤進(jìn)展.有3例患者在射波刀治療前體能狀態(tài)評分為2分-3分.6例死亡患者中3例在治療后達(dá)到PR,1例為病灶穩(wěn)定,2例出現(xiàn)新病灶.沒有患者發(fā)生治療相關(guān)的死亡.

3 討論

肺癌是全球癌癥死亡的首要原因,嚴(yán)重威脅人類健康[6].NSCLC占全部肺癌的80%,超過三分之二的患者就診時年齡>65歲.由于早期肺癌患者很少有癥狀,且常規(guī)篩查沒有受到重視,所以大多數(shù)患者確診時已經(jīng)是晚期或是發(fā)生轉(zhuǎn)移,治療時比較困難[7].并且多數(shù)早期的患者最終都發(fā)展成腫瘤進(jìn)展.此時,大多數(shù)患者因?yàn)殚L期吸煙、肺功能很差,或是年齡較大、體能狀態(tài)評分差、全身重要臟器功能狀態(tài)差,加上其他內(nèi)科疾病,多數(shù)患者不能耐受化療以及常規(guī)放療或三維適型放療;也有一部分患者因多次化療后對治療不敏感,局部病灶控制不佳;多數(shù)局部晚期NSCLC的患者經(jīng)化療和常規(guī)放療后曾經(jīng)治療有效但是后來局部復(fù)發(fā).射波刀的出現(xiàn)為解決這一難題提供了可行的手段.

射波刀兼具放射外科和放射治療兩種功能,采用比門控技術(shù)或是呼吸抑制技術(shù)更加先進(jìn)的同步呼吸追蹤定位系統(tǒng),根據(jù)紅外攝像機(jī)拍攝的呼吸運(yùn)動周期和影像定位系統(tǒng)拍攝的腫瘤運(yùn)動軌跡,建立腫瘤隨呼吸運(yùn)動的空間位置模型,并在整個治療過程中進(jìn)行比對驗(yàn)證,靜態(tài)和動態(tài)照射中重復(fù)定位和瞬時修正照射方向,主動追蹤腫瘤.定位更加精確,減少了因呼吸運(yùn)動而造成的計劃靶區(qū)體積的增加,大大提高了治療精準(zhǔn)度以及放射生物效應(yīng),明顯提高了疾病控制率.而且治療時間短,正常組織受照射的范圍小,副作用小,患者耐受性好.相對于X刀、γ刀,射波刀治療無需框架,而且定位更精確,大大提高了治療精準(zhǔn)度以及放射生物效應(yīng).與常規(guī)放射治療相比,照射次數(shù)大為減少,每次照射劑量明顯增加,突破了常規(guī)放療等中心照射的限制,又有1,200個照射方向的選擇,射束粗細(xì)也有12種直徑的變化,因此適型指數(shù)以及均勻指數(shù)通常都比常規(guī)放療為優(yōu).與三維適型放射治療相比,平均照射劑量提高了75%,平均最小照射劑量提高了51%,大幅提高了生物劑量,而正常組織受照射的范圍小[8].進(jìn)一步提高了適形性和治療精度,平均誤差僅為(0.7±0.3)mm,治療的精準(zhǔn)度可達(dá)到(0.3±0.1)mm[9].國外相關(guān)文獻(xiàn)[10-12]報道,射波刀在治療早期周圍型NSCLC時取得了顯著療效,局部控制率可達(dá)到95%-100%.甚至可能達(dá)到與手術(shù)一樣的治療效果.

我院在南京地區(qū)乃至全國較早的開展了射波刀的治療,并采用射波刀治療晚期NSCLC患者.本項(xiàng)研究為探索性研究,目前國內(nèi)尚無相關(guān)文獻(xiàn)的報道.納入31例患者,其中2例達(dá)到CR,16例達(dá)到PR,7例SD,6例PD的患者中2例病灶本身縮小達(dá)到了PR,但是卻出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或是轉(zhuǎn)移灶增大.僅2例患者出現(xiàn)局部的復(fù)發(fā).射波刀治療晚期NSCLC患者取得了較好的近期療效.總有效率達(dá)到58%,疾病控制率達(dá)到81%.但是未達(dá)到治療早期NSCLC患者的療效.因本項(xiàng)研究中,所有病例均為臨床III期、IV期的患者,以IV期為主,故隨訪過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或是轉(zhuǎn)移灶增大的患者較多見.此外,60%的患者年齡在60歲以上,因長期吸煙,肺功能較差,一般情況較差,多數(shù)患者曾接受多次化療,局部病灶未控制,而選擇聯(lián)合射波刀的治療.為兼顧全身情況,我們沒有給予根治性的照射劑量,僅給予姑息治療.本項(xiàng)研究中,接受射波刀治療的患者中,肺部腫瘤病灶直徑>5 cm的患者占30%.有研究[13,14]結(jié)果顯示,腫瘤大小是影響立體定向放射治療效果的主要因素.腫瘤越大,局部控制率以及總體生存率越差.此外,本項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BED≥100 Gy組和總劑量≥45 Gy組等到了更好的局部控制率和有效率,說明生物等效劑量和總劑量可能亦是影響放射治療效果的主要因素,與其他相關(guān)研究結(jié)果[14,15]相似.然而,射波刀用于治療肺部腫瘤的單次劑量、總劑量、最大劑量以及最低劑量、分割次數(shù)以及間隔時間,目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的規(guī)定,仍在摸索中.

射波刀提高了腫瘤的放射劑量,而放射性肺炎是限制肺部靶區(qū)劑量的主要因素,與照射劑量和范圍有關(guān).射波刀高精度的定位以及計劃系統(tǒng),其照射的射束分散、照射精準(zhǔn),能克服患者和腫瘤在治療過程中的移動.使正常組織被照射的體積減少,同時可以避免敏感組織受到較高劑量的照射,降低放射性肺炎的發(fā)生率.本項(xiàng)研究結(jié)果顯示射波刀治療后急性放射性肺炎的發(fā)生率較低,僅為13%,其他臨床研究也得到類似的結(jié)果[16,17].與國外文獻(xiàn)[18]報道一致,乏力為最常見的不良反應(yīng).

本項(xiàng)研究將射波刀用于晚期NSCLC患者的治療,因?yàn)樯洳ǖ吨委煼尾磕[瘤大多數(shù)為探索性研究,國內(nèi)外相關(guān)的研究所涉及的樣本量均偏少,本研究雖為單中心的研究,但納入了31例患者,研究結(jié)果表明,治療的近期效果滿意,安全性良好.可以為射波刀在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用提供借鑒.但是因病例有限,隨訪時間較短,遠(yuǎn)期的療效、是否有益生存以及晚反應(yīng)組織損傷的評估有待進(jìn)一步觀察和研究.