射波刀治療原發(fā)性肝癌的臨床研究進(jìn)展

王錫林，劉娟，曲震

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九七〇醫(yī)院全軍腫瘤無(wú)創(chuàng)中心，山東 煙臺(tái) 264002

原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率分別居第六位和第二位[1]，在中國(guó)其發(fā)病率和病死率分別居第四位和第三位，2018年中國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)約為39.28萬(wàn)和36.89萬(wàn)[2]。原發(fā)性肝癌的常見(jiàn)治療方法包括手術(shù)切除、放療、肝動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融、靶向藥物、免疫藥物治療等。肝癌發(fā)病隱匿且進(jìn)展迅速，大部分患者就診時(shí)已為中晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，部分早期肝癌患者由于腫瘤鄰近大血管等原因不能手術(shù)或不愿手術(shù)，放療在原發(fā)性肝癌局部治療中的地位就顯示出來(lái)。中國(guó)90%以上的原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[3]，肝癌多數(shù)是由肝炎、肝硬化發(fā)展而來(lái)，正常肝臟組織耐受劑量較低，傳統(tǒng)的放療技術(shù)由于缺乏有效的準(zhǔn)確定位，正常肝臟組織受到照射的體積較大，容易導(dǎo)致肝功能減退和肝纖維化，常規(guī)的外放療不能達(dá)到根治性劑量，治療效果較差[4]。近年來(lái)，隨著放射技術(shù)的發(fā)展，以射波刀為代表的立體定向放射治療在原發(fā)性肝癌的治療中越來(lái)越受到重視。射波刀系統(tǒng)主要由LINAC系統(tǒng)（6 MV的X線）、影像系統(tǒng)、機(jī)械臂系統(tǒng)、同步呼吸追蹤系統(tǒng)、治療床和目標(biāo)定位系統(tǒng)組成，真正意義上實(shí)現(xiàn)了腫瘤的精確定位、精確計(jì)劃和精確治療。射波刀治療系統(tǒng)能夠利用其本身的非共面、非等中心及1200條不同方位的射線束的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)出與腫瘤形態(tài)非常吻合的治療計(jì)劃，且利用其獨(dú)特的金標(biāo)追蹤腫瘤方式和同步呼吸追蹤系統(tǒng)，最大限度地避免呼吸動(dòng)度對(duì)肝臟腫瘤放療的干擾，在治療中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和修正肝臟腫瘤位置的偏差，總體誤差小于1 mm，對(duì)腫瘤可達(dá)到較高的根治性照射劑量，而對(duì)肝癌周圍正常組織或周圍胃腸臟器照射劑量較低，放射損傷較小[5]。同時(shí)，射波刀等立體定向放療系統(tǒng)采用的大劑量、低分割治療方式，單次最高放射劑量達(dá)到5～10 Gy，治療次數(shù)1～5次，可降低肝癌放療后腫瘤細(xì)胞損傷的DNA修復(fù)機(jī)會(huì)，減少放射損失，顯著增加放療的生物效應(yīng)。射波刀治療明顯提高了局部治療效果，減少不良反應(yīng)。另外，射波刀治療通過(guò)短時(shí)間殺滅大量的肝癌細(xì)胞，使其細(xì)胞內(nèi)的抗原大量釋放到血液中，提高了腫瘤抗原呈遞，上調(diào)了主要組織相容復(fù)合物-Ⅰ類分子的表達(dá)[6]，刺激患者機(jī)體T細(xì)胞免疫系統(tǒng)，增加全身治療的效果[7]。為進(jìn)一步闡明射波刀及其聯(lián)合方法治療原發(fā)性肝癌的臨床療效和不良反應(yīng)等，本文就目前的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 射波刀單獨(dú)治療原發(fā)性肝癌

1.1 射波刀治療早期原發(fā)性肝癌

早期原發(fā)性肝癌的治療首選手術(shù)，術(shù)后1年、3年和5年的生存率可分別達(dá)80%～92%、61%～86%和41%～75%[8]，也可行射頻消融、肝移植等治療，但臨床許多患者由于身體或經(jīng)濟(jì)等原因，無(wú)法進(jìn)行上述治療，此時(shí)可首先選擇射波刀治療。射波刀與上述治療相比，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、無(wú)手術(shù)或針道播散等優(yōu)勢(shì)，并且多項(xiàng)研究顯示總劑量為35～60 Gy/3～8 f的射波刀治療早期原發(fā)性肝癌，有效率可高達(dá)90%～98%，術(shù)后1年和3年的生存率分別為92%～100%和76%～78%，不良反應(yīng)一般為1～2級(jí)的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，對(duì)癥治療后均緩解，未見(jiàn)放射性肝損傷[9-10]。

射波刀治療早期肝癌的臨床療效不劣于手術(shù)或射頻消融，并且由于射波刀對(duì)血管及膽管的損傷較小，對(duì)于治療侵犯血管、侵犯膽管、直徑＞3 cm或TACE后復(fù)發(fā)、射頻消融治療后復(fù)發(fā)的HCC具有較好的療效，不良反應(yīng)輕[11]。用射波刀和射頻消融分別治療早期HCC患者，客觀有效率、1年局部控制率和1年總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]；射波刀治療HCC的3年局部復(fù)發(fā)率為5.3%，明顯低于射頻消融治療的12.9%[11-12]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，采用射波刀立體定向放療和手術(shù)切除分別治療小肝癌，治療后的1年、3年和5年無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率均無(wú)明顯差異[13]。

在早期肝癌的射波刀治療中，關(guān)注患者療效的同時(shí)，也要密切關(guān)注患者的肝臟放療毒性，多項(xiàng)研究提示射波刀治療早期肝癌時(shí)，患者的V25和正常肝臟體積分別與患者的肝臟毒性和放射誘導(dǎo)的肝臟損傷有關(guān)[14]，45 Gy/3 f劑量的射波刀治療肝癌時(shí)，患者全肝體積應(yīng)＞1162 cm3，正常肝臟體積應(yīng)＞1148 cm3，才能確保治療安全性，否則就會(huì)出現(xiàn)放療性肝損傷[15]，在這個(gè)放療劑量下，有嚴(yán)重肝硬化的患者容易出現(xiàn)放射性肝炎[16]。

1.2 射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌

中國(guó)大多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已為中晚期，無(wú)法手術(shù)，以索拉非尼為代表的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑在其治療中有著重要作用[17]。合并門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的中晚期肝癌患者由于門(mén)脈高壓容易導(dǎo)致上消化道出血、肝功能衰竭等并發(fā)癥，生活質(zhì)量差，預(yù)后差，索拉非尼對(duì)其治療有一定的局限性，而射波刀對(duì)合并PVTT的肝癌患者治療有效率可高達(dá)70%～75%，1年生存率為33.3%～56.7%[18-19]，明顯提高此類患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。研究表明，射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌，疾病控制率為53%，中位OS可達(dá)9～17個(gè)月，不良反應(yīng)主要為1～2級(jí)的疲勞、胃腸道反應(yīng)，均治療后好轉(zhuǎn)[20-22]，對(duì)于腫瘤體積較大的患者，有時(shí)遠(yuǎn)期療效甚至優(yōu)于索拉非尼[23]。

2 射波刀聯(lián)合其他方法治療原發(fā)性肝癌

目前惡性腫瘤已進(jìn)入綜合治療時(shí)代，原發(fā)性肝癌也不例外，射波刀聯(lián)合TACE或化療等，均取得了良好的療效，且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。

2.1 射波刀聯(lián)合TACE治療肝癌

TACE在臨床上常用來(lái)治療無(wú)法手術(shù)的肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的肝癌患者[24]，但其3年生存率一般不超過(guò)20%[25]。射波刀聯(lián)合TACE治療肝癌明顯提高了治療效果。射波刀聯(lián)合TACE、單純進(jìn)行射波刀、單純進(jìn)行TACE治療肝癌，無(wú)論是近期有效率，還是1年、3年生存率，前者均明顯高于后兩者，且患者生活質(zhì)量明顯提高，未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)[26-28]。射波刀聯(lián)合TACE治療肝癌療效明顯優(yōu)于單獨(dú)TACE或射波刀治療，考慮原因：TACE后腫瘤病灶縮小，有利于提高射波刀放療劑量；TACE后病灶沉積的碘油使病灶邊界更加清晰，有利于射波刀定位放療；TACE后，部分缺乏血供療效較差的病灶可使用射波刀給予精確治療，取得較好的腫瘤局部控制率；TACE后腫瘤內(nèi)的化療藥物可能起到射波刀放療增敏作用；射波刀局部放療后，改變了腫瘤的局部微環(huán)境，有利于提高TACE的療效。目前射波刀聯(lián)合TACE廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的臨床治療。

2.2 射波刀聯(lián)合全身化療治療肝癌

由于全身化療治療肝癌效果差，患者治療中不良反應(yīng)較重，耐受差[29]，目前臨床上全身化療及其聯(lián)合其他方法治療肝癌的報(bào)道較少。楊瑩等[30]對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌進(jìn)行射波刀聯(lián)合口服單藥替吉奧化療，患者1年、3年生存率和中位生存期分別為65.00%、17.15%和13.5個(gè)月，均明顯優(yōu)于單純射波刀治療患者的46.34%、7.32%和10.5個(gè)月；不良反應(yīng)均為1～2級(jí)的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝功能受損，兩組間未見(jiàn)明顯差異。

2.3 射波刀聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是近幾年發(fā)展迅速的一種腫瘤全新治療方法[31]，通過(guò)阻斷T細(xì)胞活化第二信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)提高T細(xì)胞免疫功能。臨床上用于治療肝癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為T(mén)細(xì)胞上的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抗體伊匹單抗（Ipilimumab）、腫瘤細(xì)胞上的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）抗體阿特珠單抗（Atezolizumab）、度伐魯單抗（Durvalumab）[32-34]和T細(xì)胞上的PD-1抗體納武利尤單抗（Nivolumbab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）[35-36]，這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)治療肝癌的客觀有效率一般為20%～30%。放療通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞形成腫瘤疫苗，影響腫瘤免疫抑制，增強(qiáng)對(duì)腫瘤免疫的應(yīng)答和提高全身免疫力[37]。大量研究已顯示，放療聯(lián)合免疫治療對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤、惡性黑色素瘤和肺癌有明顯的療效[38-40]，但目前臨床上射波刀聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌的報(bào)道較少。Liu等[41]報(bào)道了3例有乙肝病史的中晚期膽管癌患者，全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果均提示程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)＜1%，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）低，微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）和錯(cuò)配修復(fù)基因完整（proficient mismatch repair，pMMR）。一般情況下，PD-L1低表達(dá)、TMB低、MSS或pMMR患者采用PD-1抗體免疫治療效果差，但這3例患者采用射波刀聯(lián)合PD-1抗體治療，射波刀的總劑量為52～55 Gy/4～5 f，PD-1 抗體治療周期為 5～16 個(gè)周期，2例患者取得了臨床部分緩解，1例患者完全緩解維持了11個(gè)月，3例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均明顯縮小或消失，均顯示了良好的治療效果，也均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。這個(gè)研究提示通過(guò)與射波刀聯(lián)合治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療對(duì)那些原本免疫治療效果差的患者也可取得較好的療效，進(jìn)一步擴(kuò)展了用藥人群。射波刀與免疫治療聯(lián)合治療肝癌是一種極具前景的治療模式，需要進(jìn)一步探討研究。

2.4 射波刀聯(lián)合靶向藥物治療肝癌

常見(jiàn)的肝癌靶向藥物治療一線藥物有索拉非尼和樂(lè)伐替尼，均是酪氨酸激酶抑制劑，兩者均可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等受體和激酶的活性發(fā)揮抗腫瘤的作用[42-43]。二線藥物主要有瑞戈非尼和卡博替尼，均是多激酶抑制劑，可用于索拉非尼耐藥的患者，但其中位OS均較安慰劑組延長(zhǎng)不超過(guò)3個(gè)月[44-45]。一項(xiàng)回顧性研究顯示射波刀聯(lián)合索拉非尼治療伴有PVTT的無(wú)法手術(shù)的中晚期肝癌患者的客觀有效率達(dá)77.7%，1年和2年生存率分別為55.6%和17.7%，數(shù)值上均明顯高于單純射波刀組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]，考慮與其樣本量較少有關(guān)，值得進(jìn)一步臨床研究。

3 小結(jié)

射波刀單獨(dú)和聯(lián)合其他方法治療原發(fā)性肝癌優(yōu)勢(shì)明顯，均顯著提高了治療效果，減輕了不良反應(yīng)，但這些研究基本都是回顧性研究，且太多為單中心，有一定的局限性，需要進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究。并且目前射波刀治療時(shí)的單次劑量和總劑量尚未有統(tǒng)一的最佳標(biāo)準(zhǔn)，射波刀聯(lián)合其他方法治療肝癌時(shí)的最佳放療時(shí)機(jī)和劑量也缺乏統(tǒng)一，這均需在今后的臨床工作中進(jìn)一步研究探討。