孫 超，李彥辰，柳麗娜，徐 赫，侯艷君

（黑龍江大學(xué) 化學(xué)化工與材料學(xué)院,黑龍江 哈爾濱150080）

工程師園地

4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成

孫 超，李彥辰，柳麗娜，徐 赫，侯艷君

（黑龍江大學(xué) 化學(xué)化工與材料學(xué)院,黑龍江 哈爾濱150080）

本文以鄰氯三氟甲苯為起始原料，經(jīng)混酸硝化，催化氫化，與BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑中回流制得4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯（三步總收率87.4%），再與4-（4-氨基苯氧基））-2-（甲基氨甲?；┻拎たs合成脲，制得抗腫瘤藥物索拉菲尼，總收率為：84.0%，純度：99.1%。

4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯；索拉菲尼；合成

Abstract:The target productwas prepared from p-Chlorobenzotrifluoride (1),which was transformed into the corresponding isocyanate(4)bymixed acid nitration,catalytic hydrogenation,and refluxed with BTC in the solution of 1,2-dichloroethane and 1,4-dioxare（the total yield of three stepswas 87.4%）,then 4 reacted with 4-(4-aminophenoxy)-N-methyl-2-pyridinecarboxamide（5）togive theunsymmetricaldiarylurea sorafenib（6）asantitumor agent,the totalyieldwas84.0%,purity 99.1%.

Key words:4-chloro-3-trifluoromethylaniline;sorafenib;synthesis

索拉非尼(sorafenib)是拜耳和ONYX公司共同研制的一種多靶點(diǎn)的生物靶向新藥,臨床前研究和臨床試驗(yàn)提示索拉非尼有廣泛的抗腫瘤作用。美國FDA已于2005年12月20日批準(zhǔn)了索拉非尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌,這是近十多年來世界上被批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥,是晚期腎癌治療的重大進(jìn)展[1，2]。4- 氯 -3-(三氟甲基)苯異氰酸酯則是其合成過程中的重要中間體[3-5]，目前，尚無商品出售。文獻(xiàn)[4]報(bào)道以4-氯-3-三氟甲基苯胺（3）的鹽酸鹽和固體光氣（BTC）在甲苯中回流18h制得該中間體，收率僅為86%，純度不高，反應(yīng)時(shí)間也較長，且該工藝原料仍不易得。本文以鄰氯三氟甲苯為原料，經(jīng)混酸硝化，氫化還原，再與BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑中回流反應(yīng)，可制得純度較高的中間體4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯（4），三步總收率可達(dá)87.4%。之后再與4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（5）縮合得最終產(chǎn)品索拉菲尼，進(jìn)一步驗(yàn)證了中間體產(chǎn)品的質(zhì)量，總合成路線見圖1：

圖1 索拉菲尼的合成路線Fig.1 Synthesis route of Sorafenib

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品與儀器

鄰氯三氟甲苯；高純H2；10%Pd/C；固體光氣；發(fā)煙 HNO3；濃 H2SO4；1,2- 二氯乙烷；1,4- 二氧六環(huán)以上試劑均為市售分析純。4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（5）為按文獻(xiàn)[4]方法自制，純度：98.5%（HPLC面積歸一法）。

Bruker 400MHz核磁共振譜儀；WRR型數(shù)字熔點(diǎn)測定儀（上海精密儀器有限公司）；SHIMADZDGC-14C氣相色譜儀；SHIMADZD SCL-10A液相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.2.1 4-硝基-2-三氟甲基氯苯（2）的合成 在500mL三口瓶中加入鄰氯三氟甲苯（92 g，0.5mol），室溫下攪拌緩慢滴加由發(fā)煙硝酸（36 g，0.75mol）及濃硫酸（82.5 g，0.825mol）配成的混酸，滴畢室溫反應(yīng) 0.5 h，加熱55℃反應(yīng)1 h。冷卻加入100mL 1，2-二氯乙烷萃取，酸層用50mL 1,2-二氯乙烷洗滌一次，酸層回收，有機(jī)層用50mL 3%NaHCO3溶液洗滌一次，50mL水洗一次，無水NaSO4干燥，吸濾，濾餅用20mL 1,2-二氯乙烷洗滌，合并濾液及洗液，濃縮至100mL，得黃綠色溶液，直接用于下一步反應(yīng)。經(jīng)氣相色譜檢測，轉(zhuǎn)化率＞99%（面積歸一法）。

1.2.2 4-氯-3-三氟甲基苯胺（3）的合成 取上述4-硝基-2-三氟甲基氯苯的1,2-二氯乙烷溶液,加入1,4-二氧六環(huán)100mL、10%Pd/C 6.0 g，常壓50℃催化加氫19 h，過濾，濾餅用50mL 1,2-二氯乙烷洗滌，回收催化劑，無水Na2SO4干燥，過濾，濾餅用50mL 1,2-二氯乙烷洗滌，回收溶劑，減壓蒸餾3 mm/Hg下收集85℃下餾分，得無色透明液體，固化后，得白色晶體（95.9 g，96.7%，以1計(jì)），純度：99.0%（HPLC面積歸一法，下同）。熔點(diǎn).：35～37℃。1HNHR（CDCl3，400MHz）：δ2.19（2H,-NH2）；δ6.68（d,J=8.5Hz 1H,aryl）；δ6.90（s,1H,aryl）；δ7.19（d,J=8.5Hz 1H,aryl）。

1.2.3 4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4）的合成在250mL四口瓶中加入固體光氣（59.3 g，0.2mol)和100mL 1,2- 二氯乙烷溶液，攪拌溶解，（3）（97.3 g,0.5 mol）溶于1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六環(huán)1∶1溶液，冰浴0℃下，緩慢滴入其中，保持反應(yīng)體系的溫度在0℃。滴畢，室溫反應(yīng)30min，加熱84℃回流3h，冷卻，通N2排除過量光氣。蒸餾回收溶劑，減壓6mm/Hg下收集75℃餾分，固化后，得白色晶體（100.1g，90.4%），純度：99.4%，熔點(diǎn)：34～36℃(文獻(xiàn)值：34～36℃[3])。1HNMR（CDCl3，400MHz，）δ7.47（d,J=8.5 Hz，1H,aryl），δ7.42 （d,J=2.5 Hz,1H,aryl），δ7.21（dd,J=8.5,2.5Hz,1H,aryl）。

1.2.4 索拉菲尼的合成 按文獻(xiàn)[4]方法合成，用（4）（11.0 g，0.05mol）和（5）（12.0 g，0.05mol）為原料，制得白色固體 6（22.7 g，96.2%），純度：99.2%，m.p.205～206℃（文獻(xiàn)[4]206～208℃），1H NHR（DMSO-d6，400MHz）δ2.79(d,J=4.8Hz,3H-NHCH3),δ7.16(m,3H,aryl),δ7.39(d,J=2.5,1H,aryl).δ7.62(m,4H,aryl),δ8.13(d,J=2.5,1H,aryl),δ8.51(d,J=5.6Hz,1H,aryl).δ8.77 (brd,1H,-NHCH3),δ9.00 (s,1H,-NHCO-),δ9.22(s,1H,-NHCO-)。

2 結(jié)果與討論

4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯由三步反應(yīng)合成，首先是利用鄰氯三氟甲苯的兩個(gè)取代基強(qiáng)定位效應(yīng)，與混酸反應(yīng)，得到位置選擇性很好的硝基產(chǎn)物，然后以Pd/C為催化劑，催化加氫得到胺基產(chǎn)物。之后在混合溶劑下與BTC反應(yīng)合成4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4），其再與（5）在低溫縮合得到索拉菲尼。因硝化及催化氫化反應(yīng)相對較成熟，本文主要討論溫度、固體光氣用量及混合溶液組分對4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4）合成的影響。

2.1 反應(yīng)溫度對4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4）合成的影響

采用1,2-二氯乙烷為反應(yīng)溶劑，BTC的投料量為胺的0.4倍，0℃滴加，選擇不同溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見圖2。

圖2 反應(yīng)溫度對4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4）合成的影響Fig.2 Effectof reaction temperature on yield of4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate(4)

由圖2可知，溫度對反應(yīng)有較顯著的影響，回流溫度時(shí)反應(yīng)速度明顯提高，低溫時(shí)雖然能抑制自聚副產(chǎn)物的生成[6]，但反應(yīng)速度較為緩慢，時(shí)間較長，生成的異氰酸酯的-NCO與原料的-NH2反應(yīng)形成聚脲副產(chǎn)物，使得產(chǎn)率反而下降，提高溫度至85℃回流，可縮短反應(yīng)時(shí)間至3h，提高了反應(yīng)速率，減少原料與產(chǎn)物的接觸時(shí)間，亦減少了聚合副產(chǎn)物的生成，提高了產(chǎn)率。

2.2 固體光氣的用量對4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4）合成的影響

采用1,2-二氯乙烷為反應(yīng)溶劑，（4）的溶液0℃滴入固體光氣溶液中，85℃下回流3 h，采用了不同的固體光氣的用量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表1。

升溫的過程中，固體光氣分解，大量光氣氣化，且反應(yīng)生成的HCl氣體也會(huì)帶走一部分光氣，使得光氣的量減少，當(dāng)光氣量不足時(shí)，反應(yīng)生成的異氰酸酯會(huì)與原料形成副產(chǎn)物聚脲化合物，該副產(chǎn)物與光氣或異氰酸酯又會(huì)發(fā)生各種復(fù)雜的副反應(yīng)。由表1可以看出，固體光氣和胺的摩爾比為0.4∶1時(shí)，可保證反應(yīng)時(shí)，光氣量充足，繼續(xù)增加BTC的量，產(chǎn)率變化不大，考慮經(jīng)濟(jì)及安全問題，固體光氣的量為0.4倍量為最佳。

2.3 溶液組分對反應(yīng)的影響

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道芳基胺在制備芳基異氰酸酯時(shí)，胺的濃度低有利于減少副反應(yīng)的發(fā)生，抑制聚合副產(chǎn)物生成[6]。另外，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)若在1,2-二氯乙烷中加入1,4-二氧六環(huán)更能有效地減少聚合副產(chǎn)物的生成。本文選擇不同濃度及不同組分的（4）的溶液，在0℃滴入20mL固體光氣的1,2-二氯乙烷溶液，85℃回流3h，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表2。

表2 溶液組分對4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（4）合成的影響Tab.2 Effectsof the constitute of solution on yield of4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate(4)

由表2可以看出，胺溶液濃度為0.00125mol·mL-1時(shí)較為適宜，繼續(xù)降低溶液濃度副產(chǎn)物沒有明顯的降低，卻會(huì)使體系溶劑量過大。加入的1,4-二氧六環(huán)改變了溶劑極性，并與游離4-氯-3-(三氟甲基)苯胺形成較弱氫鍵，間接起到了保護(hù)的作用，阻礙了-NCO與-NH2的接觸，減少了聚合副產(chǎn)物的生成。但1,4-二氧六環(huán)凝固點(diǎn)較低，若其用量過大時(shí)，在低溫反應(yīng)階段會(huì)凝固析出，反而使得胺溶液的濃度提高，同時(shí)析出的1,4-二氧六環(huán)也因包雜而阻礙胺與BTC反應(yīng)，使得在BTC與胺在低溫反應(yīng)階段不完全，當(dāng)反應(yīng)到達(dá)高溫階段時(shí)，大量固體光氣分解，氣化，隨HCl被帶走，光氣量不足，生成的異氰酸酯與原料胺反應(yīng)生成副產(chǎn)物，同時(shí)1,4-二氧六環(huán)比例大時(shí)，回流溫度也隨之提高，而較高的溫度下，異氰酸酯易生成自聚副產(chǎn)物。由表2可知，在胺的1,2-二氯乙烷溶液中加入等體積的1,4-二氧六環(huán)為最適宜。

3 結(jié)論

本論文以鄰氯三氟甲苯為起始原料，經(jīng)混酸硝化，催化氫化，再與BTC反應(yīng)得到重要中間體4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯（收率87%，以鄰氯三氟甲苯計(jì)），其與4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲?；?吡啶（5）縮合得索拉菲尼，總收率為：83.7%，純度99.2%。

［1］ 徐曉光，趙利枝，郝建秀，等.多激酶抑制藥索拉菲尼［J］.中國新藥與臨床雜質(zhì)，2007,31（6）：247-253.

［2］周愛萍，孫燕.多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進(jìn)展［J］.癌癥進(jìn)展雜志，2006，4（6）:529-533.

［3］趙乘有，陳林捷，許煦，等.對甲苯磺酸索拉非尼的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（9）:614-616.

［4］BerndR.W.;JacquesD.O.;UsayKhireH.C.;OMEGA-CarboxyarylSubstituted DiphenylUreasasRafkinase Inhibitors［P］.US：2003207872.2003-11-06.

［5］ Monahan,M.-K.;Sibley,R.;Natero,R.;Dumas,J.;Bankston,D.;Riedl,B.;A scaleable synthesisof BAY 43-9006:A potentRafkinase inhibitor for the treatmentof cancer［J］.Org.Process Res.Dev.，2002,6（6）:777.

［6］王緒根，譚心舜.異氰酸酯反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究［J］.青島科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2005,26（5）：382-385.

Synthesis of 4-chloro-3-trifluoromethylaniline and sorafenib

SUN Chao,LIYan-chen,LIU Li-na,XU He,HOU Yan-jun
（School of Chemical and Materials Science,Heilongjiang University,Harbin 150080,China）

TQ460.3

A

1002-1124（2011）01-0063-03

2010-11-19

孫 超（1984-），男，在讀碩士研究生。

通訊簡介：侯艷君（1974-），男，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事有機(jī)合成研究及教學(xué)工作。