邢秋云，李 峰

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)北京神經(jīng)科學(xué)研究所、北京市神經(jīng)再生及修復(fù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部神經(jīng)變性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069)

喹啉酸所致亨廷頓病動(dòng)物模型

邢秋云1，李 峰2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)北京神經(jīng)科學(xué)研究所、北京市神經(jīng)再生及修復(fù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部神經(jīng)變性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069)

亨廷頓病(Huntington's disease，HD)是以不自主舞蹈樣動(dòng)作、進(jìn)行性認(rèn)知障礙，癡呆為特征的一種常見染色體顯性遺傳病。興奮性毒性作用是目前公認(rèn)的HD發(fā)病機(jī)制之一，其中喹啉酸(quinolinic acid，QA)作為神經(jīng)興奮性毒素，可以損傷相應(yīng)神經(jīng)元，導(dǎo)致大腦功能障礙，從而可有效模擬HD的相關(guān)改變。本文將就QA動(dòng)物模型在模擬HD時(shí)的優(yōu)缺點(diǎn)和目前QA在藥物研究、疾病治療等不同方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

亨廷頓病;喹啉酸;模型，動(dòng)物;應(yīng)用

1 亨廷頓病概述

亨廷頓病，又名遺傳性舞蹈病、Huntington舞蹈病，是典型的常染色體顯性遺傳病，屬于延遲顯性亞型。HD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，一般30～40歲發(fā)病，致病基因 ITl5定位于4p16.3，基因產(chǎn)物為huntingtin蛋白，該蛋白與發(fā)育有關(guān)。ITl5基因5'端編碼區(qū)有CAG三核苷酸重復(fù)，正?？截悢?shù)為11～34次，患者拷貝數(shù)高達(dá)37～100余次。CAG重復(fù)序列能表達(dá)產(chǎn)生一段多聚谷氨酰胺(poly-Q)，它能連在Huntingtin蛋白的N端造成蛋白的聚集和沉降，從而使該蛋白的功能減弱或喪失，或使該蛋白獲得新功能而致病;Green則提出谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶能夠使huntingtin蛋白的poly-Q與其他肽鏈的賴氨酸殘基發(fā)生交聯(lián)，產(chǎn)生一種谷氨酰賴氨酸異構(gòu)肽，經(jīng)降解后殘留的異構(gòu)肽會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。此外，還發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的一組蛋白酶Caspase可能參與 HD 的發(fā)病［1］。

2 喹啉酸動(dòng)物模型的建立

2.1 發(fā)病機(jī)制

2.1.1 HD發(fā)病機(jī)制：目前，對(duì)于HD的發(fā)病機(jī)制有多種理論和假說，這些假說大致可分為兩類：一類是在HD致病基因發(fā)現(xiàn)之前依據(jù)已知的病理和生理變化提出的，包括興奮毒性(excitotoxicity)、氧化應(yīng)激(oxidative stress)和能量代謝受損(impaired energy metabolism)等學(xué)說;另一類是在發(fā)現(xiàn) IT15基因之后，根據(jù)對(duì)該基因及其表達(dá)產(chǎn)物huntingtin的研究所提出的，以“毒性功能獲得”(toxic gain of function)為主的觀點(diǎn)。兩類學(xué)說間有一些共同的通路。根據(jù)第二類學(xué)說，IT15基因中 CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增后，一方面導(dǎo)致體內(nèi)野生型 huntingtin(wHtt)的缺失，另一方面產(chǎn)生突變性huntingtin(mHtt)。

(1)wHtt的缺失：wHtt與 Htt相關(guān)蛋白1(huntingtin associated protein 1，HAP1)結(jié)合形成復(fù)合體，調(diào)控P150、動(dòng)力蛋白(dynein)，動(dòng)力蛋白激活蛋白(dynactin)形成復(fù)合體，從而促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)膜泡的微管運(yùn)輸。在HD患者中，wHtt缺失使其功能喪失，而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生致毒性作用。

(2)mHtt的產(chǎn)生：mHtt通過干擾胞內(nèi)DNA的正常轉(zhuǎn)錄抑制PGC-1α表達(dá)干擾能量產(chǎn)生或通過降低ATP產(chǎn)量使細(xì)胞供能障礙導(dǎo)致異常程序性細(xì)胞死亡兩個(gè)方面對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。

2.1.2 喹啉酸致病機(jī)制：Schwarcz等發(fā)現(xiàn)在HD患者死后的大腦中3-羥鄰氨基苯甲酸加氧酶的水平有所升高，其中紋狀體增幅最大，神經(jīng)元最脆弱，這些數(shù)據(jù)顯示在HD紋狀體內(nèi)存在著由正常水平的犬尿酸轉(zhuǎn)化成毒性水平的喹啉酸的通路，這一通路可能促進(jìn)該病的神經(jīng)細(xì)胞的死亡。鼠紋狀體內(nèi)注射喹啉酸導(dǎo)致了Htt蛋白的上調(diào)，這與人類HD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵蛋白毒素的表達(dá)有聯(lián)系。研究表明，過量表達(dá)wHtt可以保護(hù)培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞不被喹啉酸的毒性作用誘導(dǎo)，這種喹啉酸和Htt蛋白的緊密聯(lián)系和潛在的蛋白相關(guān)的毒性作用使得它成為測(cè)試HD有關(guān)的特定假設(shè)模型。喹啉酸不能通過血腦屏障，因此需直接紋狀體注射給藥來導(dǎo)致大鼠、小鼠和靈長類動(dòng)物的紋狀體神經(jīng)退行性變，進(jìn)而產(chǎn)生與人類HD相似的模型。這些模型不但顯示了與HD特征相一致的特有表現(xiàn)，而且強(qiáng)烈地表明了興奮毒性過程在這一疾病發(fā)病機(jī)制中所起的作用［2］。

喹啉酸誘導(dǎo)的動(dòng)物模型與早期HD的表現(xiàn)更為相似，影響中等棘神經(jīng)元的數(shù)量。在HD，紋狀體生長激素抑制素和神經(jīng)肽神經(jīng)元至少增加了3倍，喹啉酸注射后這些細(xì)胞出現(xiàn)類似改變，增加約2倍。黑質(zhì)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA分泌減少，GABA受體數(shù)量增加，這些均與HD中所見的相似。另外，這一模型也模擬了HD腦中的神經(jīng)元死亡機(jī)制。HD中細(xì)胞死亡的確切機(jī)制不明，其中谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性細(xì)胞死亡是可能的原因之一。在HD中，中等棘神經(jīng)元因富含NMDA受體而較其他細(xì)胞類型對(duì)興奮毒性細(xì)胞死亡更敏感，喹啉酸在動(dòng)物模型中有著相似的作用形式：向NMDA受體豐富的紋狀體注射喹啉酸，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，ATP產(chǎn)生減少及相應(yīng)的興奮性毒性細(xì)胞死亡，這些都模擬了人類HD中某些方面的神經(jīng)退行性變［3］。如果 NMDA興奮毒性的過程在HD選擇性神經(jīng)變性中起作用，則因這些受體耗竭造成的高密度含有這些受體的神經(jīng)細(xì)胞優(yōu)先受損傷。Young等［5］的發(fā)現(xiàn)正是證明了這一點(diǎn)：相較于其他受體亞型，NMDA受體呈現(xiàn)顯著性的枯竭。然而興奮性毒性與壞死密切相關(guān)，在喹啉酸模型中的細(xì)胞死亡模擬了HD腦中所見的細(xì)胞凋亡，DNA片段化及TUNEL染色則顯示出其與HD早期和中期階段的凋亡是相一致的［2］。

2.2 病理學(xué)特點(diǎn)

2.2.1 HD病理學(xué)特點(diǎn)：HD主要侵犯基底節(jié)和大腦皮質(zhì)，具有高度的區(qū)域選擇性。NMR與CT檢查顯示HD患者基底節(jié)中紋狀體退變，尤以尾狀核和殼核最嚴(yán)重。尾狀核尤其是頭部萎縮明顯并發(fā)生脫髓鞘改變，使得側(cè)腦室額角擴(kuò)大，腦室系統(tǒng)形態(tài)呈特征性的蝴蝶狀改變，紋狀體萎縮程度隨著病情的延長而呈進(jìn)行性加重。正常情況下尾狀核將GABA(γ-氨基丁酸)的纖維投射到蒼白球和黑質(zhì)中，黑質(zhì)也將多巴胺能的纖維投射到尾狀核乙酰膽堿能的中間神經(jīng)元，在HD各種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和神經(jīng)元的存在都受到了不同程度的影響，其中以中等中間神經(jīng)元和紋狀體向蒼白球或黑質(zhì)投射的有棘神經(jīng)元的損害最為嚴(yán)重，大中等無棘神經(jīng)元很好的保留，表達(dá)神經(jīng)肽Y的無棘紋狀體神經(jīng)元在一些HD大腦中上調(diào)。此外，HD患者大腦皮質(zhì)(特別是額葉)也有顯著的損害，這導(dǎo)致了患者部分高級(jí)認(rèn)知功能的障礙。病變還涉及其它一些部位，包括海馬、小腦、下丘腦側(cè)結(jié)節(jié)核、杏仁核及一些丘腦神經(jīng)核。在HD尸檢結(jié)果中還表明紋狀體鈣結(jié)合蛋白的mRNA、蛋白水平和calbindin免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元數(shù)明顯減少。

2.2.2 喹啉酸所致的動(dòng)物模型病理形態(tài)學(xué)改變：一般水平的喹啉酸不能導(dǎo)致?lián)p傷，小幅度的增高劑量才可以產(chǎn)生毒力。喹啉酸誘導(dǎo)的動(dòng)物模型與HD早期的表現(xiàn)相似，可產(chǎn)生活動(dòng)過度［2］，不過任何劑量的喹啉酸都無法模擬出疾病后期患者活動(dòng)低下的體征。盡管不同實(shí)驗(yàn)室通過向雄性大鼠的紋狀體尾殼核注射喹啉酸(QA)建立動(dòng)物模型，但所用QA的濃度和劑量差異較大［4］。如 Tattersfield 等［5］在 300～350 g Wistar雄性大鼠前鹵前 0.0 mm，距中線－2.8 mm，硬膜下 －5.0 mm坐標(biāo)位置注射 100 nmol喹啉酸(見表1)。

表1 不同劑量喹啉酸所致的動(dòng)物模型Tab.1 Animal models induced by quinolinic acid at different doses

注入喹啉酸的大鼠在紋狀體區(qū)表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)元損失，主要使注射部位背紋狀體內(nèi)GABA能紋狀體投射神經(jīng)元損失。尤其是喹啉酸誘導(dǎo)產(chǎn)生的興奮性毒性導(dǎo)致在24 h內(nèi)含有氨基丁酸和P物質(zhì)的背紋狀體中等棘神經(jīng)元的變性［6］。病變區(qū)以中央?yún)^(qū)明顯的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元顯著枯竭為特點(diǎn)［4］，并且在進(jìn)行 calbindin免疫組化染色觀察中，模型組注射側(cè)紋狀體區(qū)calbindin陽性神經(jīng)元的數(shù)目較假手術(shù)組注射側(cè)和正常組同側(cè)紋狀體區(qū)明顯減少，陽性細(xì)胞的平均灰度值較假手術(shù)組高，也即calbindin蛋白表達(dá)較假手術(shù)組低［3］，其與神經(jīng)病理檢測(cè)中HD患者存在明顯的紋狀體神經(jīng)元丟失相符合。

2.3 行為學(xué)改變

基底節(jié)運(yùn)動(dòng)通路受損引發(fā)運(yùn)動(dòng)過度，即亨廷頓病的主要臨床癥狀-舞蹈樣動(dòng)作;大腦皮層受損導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙，晚期亨廷頓病多見癡呆?？赏ㄟ^以下行為學(xué)檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)試.

2.3.1 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open-field test，OFT)：該實(shí)驗(yàn)需要一個(gè)黑色環(huán)形的開放箱子，直徑120 cm，高30 cm的音圓臺(tái)。置于隔音的小室內(nèi)，周圍環(huán)境均一，除了條紋圖案(20 cm×10 cm)的外壁。由紅燈(80 W)照明。將5個(gè)不同的物體(A，B，C，D，E)，凌置物體F作為非空間改變反應(yīng)的對(duì)照。在實(shí)驗(yàn)中主要觀察記錄跨格次數(shù)、后腿站立次數(shù)及理毛次數(shù)，其中跨格次數(shù)及后腿站立次數(shù)是動(dòng)物對(duì)新環(huán)境的探索行為及興奮性的反映。理毛次數(shù)反映動(dòng)物對(duì)環(huán)境的習(xí)慣化。喹啉酸大鼠顯示出探索環(huán)境(無論是熟悉的或不熟悉的)需要花費(fèi)更多的時(shí)間，在較長時(shí)間病變組尤其明顯，這進(jìn)一步支持了持續(xù)運(yùn)動(dòng)概況的假說［6］。Maria Luisa Scattoni等所做的曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)顯示喹啉酸模型鼠對(duì)新環(huán)境的探索行為、興奮性反應(yīng)能力及適應(yīng)性下降。這些結(jié)果表明，在不受活動(dòng)與空間以及對(duì)物體新穎性辨別能力的影響下，體內(nèi)注射喹啉酸產(chǎn)生的對(duì)新環(huán)境的一般探索模式中不同行為的進(jìn)行性的改變。

2.3.2 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) (Morris water maze，MWM)：水迷宮裝置的黑色內(nèi)壁金屬圓桶直徑150 cm，水深20 cm，水溫(26±1)℃，水墨染至非透明。在SW象限正中距離池壁30 cm處置一直徑10 cm圓形黑色平臺(tái)，沒入水面下2 cm。圖像自動(dòng)采集系統(tǒng)同步記錄大鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡，Morris水迷宮數(shù)據(jù)采集分析軟件記錄相關(guān)數(shù)據(jù)及圖像結(jié)果。于術(shù)后第14天開始測(cè)試，總共歷時(shí)4 d。前3 d行定位航行實(shí)驗(yàn)，測(cè)試第4天行空間探索實(shí)驗(yàn)。①定位航行實(shí)驗(yàn)(navigation test)：每天2次，分為間隔8 h以上的兩個(gè)訓(xùn)練時(shí)段進(jìn)行。每個(gè)時(shí)段訓(xùn)練4次，分別從4個(gè)坐標(biāo)象限內(nèi)標(biāo)定的入水點(diǎn)將大鼠放入水中，其找到平臺(tái)的時(shí)間為逃避潛伏期。如果120 s內(nèi)未能找到平臺(tái)，則將其引導(dǎo)至平臺(tái)上，停留20 s，記錄其逃避潛伏期為120 s。4次成績的均值為該訓(xùn)練時(shí)段的成績。各組動(dòng)物的逃避潛伏期均隨訓(xùn)練時(shí)段的增多而縮短，而HD模型的運(yùn)動(dòng)速度均較假手術(shù)和正常組慢，且運(yùn)動(dòng)速度隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加而逐漸減慢(速度減慢說明 HD模型鼠存在運(yùn)動(dòng)障礙)［5］。②空間探索實(shí)驗(yàn)(spatial exploration experiments)：在進(jìn)行了3 d定位航行實(shí)驗(yàn)后，撤去平臺(tái)，取隨機(jī)選取入水點(diǎn)將大鼠放入水中，記錄其在120 s內(nèi)的原平臺(tái)象限記憶頻度及4環(huán)內(nèi)記憶得分。喹啉酸大鼠的視覺空間探索能力(損傷的大鼠出現(xiàn)空間和新事物的分歧，對(duì)通過替換或移走物體來重置的實(shí)驗(yàn)環(huán)境作出反應(yīng))表現(xiàn)出缺失。Maria Luisa Scattoni等人發(fā)現(xiàn)喹啉酸(QA)模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降，空間參考記憶缺陷［5］。

2.3.3 對(duì)象檢索迂回任務(wù)(object-retrieval detour task，ORDT)：此測(cè)試需要被測(cè)者從一個(gè)原來只有一個(gè)開放透明的框邊繞過框索取獎(jiǎng)勵(lì)。在猴子身上單側(cè)局部損傷后部殼核導(dǎo)致在阿普嗎啡注射后呈現(xiàn)出肌力失常和運(yùn)動(dòng)障礙。在非人類哺乳動(dòng)物中雙側(cè)損傷后部殼核48 h后導(dǎo)致舞蹈樣的癥狀，在雙側(cè)損傷非人類哺乳動(dòng)物的尾狀核和殼核導(dǎo)致在ORDT中缺失。ORDT檢測(cè)程序性記憶力和對(duì)運(yùn)動(dòng)任務(wù)計(jì)劃的操控能力并需要完整的前紋狀體環(huán)路，這一線路在雙側(cè)喹啉酸模型中斷，喹啉酸損傷的猴子表現(xiàn)出動(dòng)力規(guī)劃缺損。這些缺損可反映人類HD的認(rèn)知能力改變，包括視覺空間認(rèn)知的虧損、記憶力缺乏、程序記憶缺陷。

2.3.4 誘導(dǎo)旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)：在嚙齒類動(dòng)物中，單側(cè)的喹啉酸損傷導(dǎo)致受阿普嗎啡的誘導(dǎo)而產(chǎn)生與損傷側(cè)大腦半球方向相同的不對(duì)稱旋轉(zhuǎn)行為。為了檢測(cè)無藥物損傷條件下的動(dòng)力性能的損傷，身體擺動(dòng)試驗(yàn)(body swing test)被用于喹啉酸損傷的大鼠：將單側(cè)損傷的大鼠通過尾巴懸掛起來，當(dāng)大鼠向損傷側(cè)大腦半球擺動(dòng)時(shí)，指示對(duì)側(cè)紋狀體的功能性損傷。旋轉(zhuǎn)行為反映了喹啉酸誘導(dǎo)的HD模型大鼠與人類HD的基底核神經(jīng)回路的失調(diào)具有相似性［5］。

總的來說，在人類亨廷頓患者中，以興奮毒性、氧化應(yīng)激和能量代謝受損及基因重復(fù)異常擴(kuò)增等方式引起細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致基底節(jié)、大腦皮層、紋狀體-尾核和殼核損傷，在患者細(xì)胞中也可見到Htt蛋白、腦啡肽、P物質(zhì)、鈣結(jié)合蛋白、鈣結(jié)合蛋白低分子量蛋白質(zhì)、無棘中間神經(jīng)元水平的上調(diào)以及GABA能中間棘神經(jīng)元變性等一系列病變;通過在大鼠、小鼠、非人類靈長類動(dòng)物主動(dòng)注射喹啉酸(QA)，在興奮毒性作用下導(dǎo)致大腦皮層或紋狀體-殼核損傷而建立的動(dòng)物模型，產(chǎn)生了與人類HD患者類似的細(xì)胞病變。QA模型所表現(xiàn)出的運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、阿普嗎啡誘導(dǎo)的肌張力失常、運(yùn)動(dòng)障礙及高劑量QA注射下的不自主運(yùn)動(dòng)障礙等運(yùn)動(dòng)功能改變和對(duì)視覺空間的探索障礙、程序性記憶缺損及記憶能力下降等的認(rèn)知功能下降，都能較好的與人類HD患者運(yùn)動(dòng)上呈現(xiàn)的舞蹈樣不自主動(dòng)作及高級(jí)認(rèn)知功能的障礙相契合。

3 喹啉酸動(dòng)物模型的應(yīng)用

除了基因小鼠，喹啉酸損傷的老鼠可能是一個(gè)合適的用以測(cè)試新藥物減緩HD疾病進(jìn)展以及對(duì)HD細(xì)胞治療研究等的有效手段。

3.1 測(cè)試新藥物

鑒于喹啉酸動(dòng)物模型很好地模擬了亨廷頓病的病理學(xué)和行為學(xué)的改變，目前已應(yīng)用該模型進(jìn)行藥物治療研究。如對(duì)丙酮酸(pyruvate)、洛利普蘭(rolipram)的神經(jīng)保護(hù)作用的研究，對(duì)芐甲炔胺(deprenyl)加強(qiáng)喹磷酸興奮毒性作用以及精胺(spermine)［7］提高識(shí)別記憶的研究等都是較好的動(dòng)物模型：喹啉酸的注射導(dǎo)致紋狀體病變，丙酮酸使得該病變減少并明顯改善不同類型紋狀體神經(jīng)元的生存［3］。與人亨廷頓病相同，在喹啉酸模型中也出現(xiàn)了CREB水平的降低。洛利普蘭是一種磷酸二酯酶IV型抑制劑，可以提高cAMP反應(yīng)性元素結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化作用，在HD中起到了一定的保護(hù)作用。因此，洛利普蘭可以考慮作為HD治療的有效方法［8］。在對(duì)芐甲炔胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用的檢測(cè)時(shí)，Pablos等［9］發(fā)現(xiàn)在紋狀體注射喹啉酸后，芐甲炔胺不能夠防止喹啉酸誘導(dǎo)的損傷反而加強(qiáng)GABA陽性數(shù)量、星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的損耗和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性降低。

3.2 細(xì)胞治療研究

近年來，對(duì)于亨廷頓病的治療方法除了藥物治療外，更引起人們廣泛關(guān)注的似乎是細(xì)胞治療等，喹啉酸動(dòng)物模型作為很好的模擬亨廷頓病的動(dòng)物模型已應(yīng)用到對(duì)細(xì)胞治療的研究中。研究表明亨廷頓病的動(dòng)物模型及患者在應(yīng)用了胎兒的紋狀體移植取得了一致的成功［10］;近期也有研究調(diào)查表明成年大鼠神經(jīng)母細(xì)胞移植到紋狀體后改善了喹啉酸損傷的亨廷頓病大鼠模型行為上的功能等等［11］。

4 喹啉酸動(dòng)物模型的缺點(diǎn)

喹啉酸動(dòng)物模型仍存在著一些不足，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。首先，在功能機(jī)制和HD基因間并無清晰地聯(lián)系，其本身無mHtt的產(chǎn)生和錯(cuò)排，及伴隨的神經(jīng)和細(xì)胞質(zhì)的包含物;細(xì)胞形成的包含物的排列是隔離毒素蛋白的保護(hù)機(jī)制還是細(xì)胞功能障礙較為直接的原因還未定論;此外，HD中的細(xì)胞死亡是進(jìn)行性的，發(fā)病年齡也是與 mHtt中 CAG重復(fù)序列的數(shù)目成反比的，而喹啉酸誘導(dǎo)的動(dòng)物模型細(xì)胞死亡是即刻的非進(jìn)行性的;而且，HD患者的癥狀是隨時(shí)間進(jìn)行性發(fā)展的，認(rèn)知功能上的一些改變通常在運(yùn)動(dòng)和性格改變等癥狀開始之前發(fā)生并且很嚴(yán)重。盡管此種動(dòng)物模型可以復(fù)制患者的認(rèn)知障礙等癥狀，但是卻難以展現(xiàn)諸如抑郁、自殺傾向、躁狂和強(qiáng)迫性行為等性格上的改變;最后，由喹啉酸(QA)誘導(dǎo)的用于研究HD神經(jīng)療法的動(dòng)物模型導(dǎo)致大量的細(xì)胞死亡，使得在研究該疾病的進(jìn)行性特性變得無效。

盡管喹啉酸動(dòng)物模型存在著諸如以上所說的缺點(diǎn)，但因其在發(fā)病機(jī)制，亦或是行為學(xué)病理學(xué)上能夠較好的模擬HD，在對(duì)HD做進(jìn)一步研究中仍是不錯(cuò)的模型，為治療HD的前景建立了一個(gè)基礎(chǔ)平臺(tái)。

［1］ Visnyei K，Tatsukawa KJ，Erickson RI.Neural progenitor implantation restores metabolic deficits in the brain following striatal quinolinic acid lesion［J］.Exp Neurol，2006，197：465 － 474.

［2］ Ramaswamy S，McBride JL，Kordower JH.Animal models of Huntington's disease［J］.2007，48(4)：356 －373.

［3］ Ryu JK，Kim SU，McLarnon JG.Neuroprotective effects of pyruvate in the quinolinic acid rat model of Huntington's disease［J］.ExpNeurol，2003，183：700 －704.

［4］ 張偉，張本恕，王育新.喹啉酸所致 Huntington病動(dòng)物模型的建立及行為學(xué)和組織病理學(xué)研究［J］.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2009，25(2)：153 －158.

［5］ Tattersfield AS，Croon RJ，Liu YW.Neurogenesis in the striatum of the quinolinic acid lesion model of Huntington's disease［J］.Neuroscience，2004，127：319 －332.

［6］ Scattoni ML，Valanzano A，Popoli P.Progressive behavioural changes in the spatial open-field in the quinolinic acid rat model of Huntington's disease［J］.Behav Brain Res，2004，152：375 －383.

［7］ Ferrante RJ.Mouse models of Huntington's disease and methodological considerations for therapeutic trials［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1792：506 －520.

［8］ Velloso NA，Dalmolin GD，Gomes GM.Spermine improves recognition memory deficit in a rodent model of Huntington's disease［J］.Neurobiol Learning Memory，2009，92：574 －580.

［9］ DeMarch Z，Giampa C，Patassini S.Beneficial effects of rolipram in a quinolinic acid model of striatal excitotoxicity［J］.Neurobiol Dis，2007，25：266 － 273.

［10］ Pablos de RM，Herrera AJ，Tomás-Camardiel M.Deprenyl enhances the striatal neuronal damage produced by quinolinic acid［R］.Molec Brain Res，2005，141：48 －57.

［11］ Dunnett SB， Rosser AE. Stem cell transplantation for Huntington's disease［J］.Exp Neurol，2007，203：279 － 292.

［12］ Vazey EM，Chen K，Hughes SM.Transplanted adult neural progenitor cells survive，differentiate and reduce motor function impairment in a rodent model of Huntington's disease［J］.Exp Neurol，2006，199：384 － 396.

［13］ Gallina P，Paganini M，Lombardini L.Development of human striatal anlagen after transplantation in a patient with Huntington's disease［J］.Exp Neurol，2008，213：241 － 244.

［14］ Bantubungi K，Blum D，Cuvelier L.Stem cell factor and mesenchymal and neural stem cell transplantation in a rat model of Huntington's disease［J］.Mol.Cell Neurosci，2008，37：454 －470.

［15］ Lim HC，Lee ST，Chu K.Neuroprotective effect of neural stem cell-conditioned media in in vitro model of Huntington's disease［J］.Neurosci Lett，2008，435：175 － 180.

Animal models of Huntington's disease induced by quinolinic acid

XiNG Qiu-yun1，LI Feng2
(1.Capital Medical University，Beijing 100069，China;2.Beijing Institute for Neuroscience，Capital Medical University，Beijing Center of Neural Regeneration＆ Repairing，Key Laboratory of Neurodegenerative Diseases of Ministry of Education of China，Beijing 100069)

Huntington's disease(HD)is an autosomal dominant genetic disease characterized by dance-like involuntary movements and progressive cognitive impairment.Excitatory toxicity is recognized as one of the mechanisms of HD pathogenesis.Quinolinic acid(QA)is an excitotoxic drug，which can lead to brain dysfunction by killing the related neurons in the brain，and being a further mimic of changes in HD.This article presents the merits and drawbacks of animal HD models induced by QA as well as the current application of the models in studies of drugs and treatment of this disease.

Huntington's disease(HD);Quinolinic acid(QA);Model，animal;Application

Q95-33，R33

A

1005-4847(2011)01-0084-05

10.3969/j.issn.1005 － 4847.2011.01.019

邢秋云(1988－)，女，首都醫(yī)科大學(xué)07級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)七年制本科生。E-mail：leo776712116@yahoo.cn。

李峰(1973－)，女，博士，講師，主要進(jìn)行神經(jīng)變性病再生修復(fù)研究。E-mail：lifeng@ccmu.edu.cn。

2010-08-12