王 寧，火躍芳，卞慶亞，仇 凡，蔣立英

（鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術學院，江蘇 鹽城 224006）

研究開發(fā)

ABn型α-環(huán)糊精單體及其超支化聚合物的合成及表征

王 寧，火躍芳，卞慶亞，仇 凡，蔣立英

（鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術學院，江蘇 鹽城 224006）

為了得到結(jié)構(gòu)確定的α-環(huán)糊精（α-CD）單體并用于聚合，通過對由單取代十一烯酸酯化的α-CD上羥基的酯化，得到 ABn型功能化α-CD類單體，并利用 Hoveyda-Grubbs第二代催化劑引發(fā)該單體在水/有機溶劑[D2O/(CD3)2CO]中的非環(huán)二烯烴易位聚合，一步法得到新型超支化聚（α-CD）。采用1H NMR、FTIR、飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）和元素分析對ABn型α-CD單體及其超支化聚合物的結(jié)構(gòu)進行表征。結(jié)果表明，單體和聚合物的結(jié)構(gòu)與所設計的分子結(jié)構(gòu)相符合。多角度激光光散射/凝膠滲透色譜（MALLS–GPC）聯(lián)用儀測得超支化聚（α-CD）的數(shù)均分子量為13200～56300，分子量分布在2.78～2.63。利用1H NMR圖譜計算出該聚合物支化度在0.41～0.52。

ABn型α-環(huán)糊精單體；超支化聚合物；Hoveyda-Grubbs第二代催化劑；非環(huán)二烯烴易位聚合

超支化聚合物（HBP）作為一類新型的高分子材料，由于具有新穎的化學結(jié)構(gòu)、獨特的使用性能和潛在的應用前景，而受到科學界和工業(yè)界的普遍關注[1-3]。超支化的概念最初由 Flory在 1952年提出[4]，只要單體為ABn型（n≥2）的，且A、B均為具有反應活性的官能團，就可以產(chǎn)生超支化結(jié)構(gòu)。因此，ABn類單體的設計與合成在制備HBP的過程中占有很重要的地位，能否合成出一種合適的ABn類單體至關重要。此外，這類聚合物具有近似球形或橢球形的三維結(jié)構(gòu)、大量的末端活性官能團、較高的溶解性、較低的黏度等許多線型聚合物所不具有的獨特的物理和化學性質(zhì)[5-7]。雖然沒有樹枝狀聚合物的高度結(jié)構(gòu)規(guī)整性和單分散性，但其合成方法簡單，易于純化與分離[8-9]。目前，許多活性聚合方法常用來制備HBP[10-12]。

環(huán)糊精（CD）是一個中空環(huán)狀低聚糖化合物，分子形狀略呈錐形，錐腔具有內(nèi)疏水、外親水的特點，正是因為CD分子這種獨特的雙親性結(jié)構(gòu)和在生物醫(yī)學領域重要的應用，使其具有識別多種客體化合物并與之形成超分子包合物的特性[13-14]。然而，由于其復雜的合成過程，CD并沒有經(jīng)常被考慮作為單體來制備 HBP。但實際上，通過使用改性的CD作為單體，成功設計并獲得的CD基HBP將擁有一些特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。這些HBP結(jié)合了支化結(jié)構(gòu)和CD分子鏈段兩種不同的分子空腔，大大提高了客體小分子的包覆和識別能力，并在復合藥物傳遞系統(tǒng)方面賦予重要的作用。

目前，以功能化的環(huán)糊精為單體直接合成超支化聚合物的研究僅有少量報道。但單體的合成路線都較繁瑣，HBP的制備條件也較苛刻[15]。烯烴易位聚合作為一種有效合成高度官能化聚烯烴的方法，對聚合物化學，尤其是活性聚合領域有著很重要的影響。然而，利用烯烴易位聚合的方法制備 HBP還沒有受到廣泛的關注[16-19]。本文通過兩步簡單的酯化反應得到功能化的ABn型環(huán)糊精單體，首次在均相的 D2O/(CD3)2CO中通過非環(huán)二烯烴易位（ADMET）聚合一步得到超支化聚（α-CD），這種新型的 HBP有望在藥物控制釋放領域得到廣泛的應用，具體見圖1。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI·HCl），4-二甲氨基吡啶（DMAP），丙烯酸，上海國藥集團化學試劑有限公司，AR；α-環(huán)糊精，Alfa Aesar；十一烯酸，Alfa Aesar；第二代Hoveyda-Grubbs催化劑，Aldrich。二甲亞砜（DMSO）經(jīng)氫化鈣干燥，使用前蒸餾。Bruker DPX 500 MHz型核磁共振波譜儀，內(nèi)標 TMS，溶劑(CD3)2SO；Nicolet Nexus 670型傅里葉紅外光譜（FTIR）儀，采用溴化鉀壓片法；Bruker Biflex III型飛行時間質(zhì)譜（MALDI–TOF MS）儀；多角度激光光散射-凝膠滲透色譜（MALLS-GPC）聯(lián)用檢測儀，以DMF/LiCl為流動相，40 ℃下測定分子量及其分布，溶劑流出速度0.5 mL/min。

1.2 單取代十一烯酸酯化α-CD的合成

將α-CD（4.86 g，5.0 mmol）、十一烯酸（0.92 g，5.0 mmol）和 DMAP（60 mg，0.6 mmol）溶于60 mL無水的DMSO中，攪拌，冰水浴下冷卻15 min，加入EDCI（1.12 g，6 mmol），待溶液溫度升至室溫后繼續(xù)攪拌2 d，體系濃縮至近10 mL后沉淀到大量的CH2Cl2中，抽濾，重復3次操作后，80 ℃下真空干燥24 h得到目標產(chǎn)物，收率87%。從圖 2（a）中可以看到，目標產(chǎn)物的1H NMR（DMSO-d6，δ）：5.79～5.73[m，13H，OH（2，3）+ CH2=CHCH2]，5.00～4.92（m，2H，CH2=CHCH2），4.82[s，6H，CH（1）]，4.45[s，5H，OH（6）]，4.27～4.22（m，2H，OOCCH2），3.75～3.55[m，6H，CH（3）+ 6H，CH（5）+ 12H，CH2（6）]，3.36～3.32[m，6H，CH（2）+ 6H，CH（4）]，2.01～1.99（d，2H，CH2=CHCH2），1.69～1.41（m，2H，CH2OOCCH2CH2），1.38～1.15（m，10H，CH2CH2CH2CH2CH2）。C47H79O31元素分析實驗值（計算值%）：C 49.49（49.52），H 6.95（6.93），O 43.56（43.55）。

圖1 超支化聚（α-環(huán)糊精）的合成路線

1.3 ABn型α-CD單體的合成

將上述合成的改性單取代α-CD（3.42 g，3 mmol）、丙烯酸（7.2 g，100 mmol）和 DMAP（0.75 g，6 mmol）溶于80 mL無水的DMSO中，攪拌，冰水浴下冷卻15 min，加入EDCI（11.5 g，60 mmol），待溶液升至室溫后繼續(xù)攪拌7 d，體系濃縮至近15 mL后沉淀到大量的CH2Cl2中，抽濾，重復3次操作后，80 ℃下真空干燥24 h得到目標產(chǎn)物，收率85%。從圖2（b）中可以看到，目標產(chǎn)物的1H NMR（DMSO-d6，δ）：6.45～6.31（d，17H，OCOCH=CH），6.27～6.13（m，17H，OCOCH=CH），5.96～5.92（d，17H，OCOCH=CH），5.77～5.71（m，1H，CH2=CHCH2），5.01～4.95（m，2H，CH2=CHCH2），4.83[s，6H，CH（1）]，4.25～4.23（m，2H，OOCCH2），3.75～3.55[m，24H，CH（3）+ CH（5）+ CH2（6）]，3.39～3.32[m，12H，CH（2）+ CH（4）]，2.18～2.11（d，CH2=CHCH2），1.72～1.56（m，2H，CH2OOCCH2CH2），1.37～1.26（m，12H，CH2CH2CH2CH2CH2CH2）。MALLS-GPC：Mn=2060，Mw/Mn=1.06。MALDI-TOF MS（m/z）：2057.982。理論計算值：Mn,th=2059.522。C98H113O48元素分析實驗值（計算值，%）：C 57.19（57.17），H 5.46（5.49），O 37.35（37.34）。

1.4 超支化聚α-環(huán)糊精的合成

圖2 α-CD單體及其超支化聚合物的核磁氫譜圖* DMSO-d6；** H2O

10 mL Schlenk 反應管中加入ABn型α-CD單體（411.4 mg，0.2 mmol），加0.6 mL D2O使其完全溶解。另一支 10 mL Schlenk 管中加入第二代Hoveyda-Grubbs催化劑（單體摩爾質(zhì)量的0.5%）和(CD3)2CO（0.4 mL），兩管經(jīng)液氮冷凍，抽真空，充氮氣，解凍循環(huán)3次，在通氮氣的條件下用注射器將催化劑溶液加入到單體中，50 ℃油浴中攪拌反應，到預定時間后，加入少量終止劑乙烯基乙醚，再室溫攪拌0.5 h后停止。反應生成的聚合物溶液攪拌下加入到大量的甲醇中沉淀（反復進行2次），真空烘箱干燥至恒重。從圖2（c）中可以看到，超支化聚（α-CD）的1H NMR（DMSO-d6，δ）：6.98～6.91（m，OCOCH=CH），6.49～6.37（d，OCOCH=CH），6.23～6.15（m，OCOCH=CH），5.91～5.76（d，OCOCH=CH），5.73～5.58（m，CH2=CHCH2），5.07～4.91（m，CH2=CHCH2），4.87[s，CH（1）]，4.29～4.21（m，OOCCH2），3.82～3.65[m，CH（3）+ CH（5）+ CH2（6）]，3.34～3.29[m，CH（2）+ CH（4）]，3.25～3.21（m，CH2OCH2），2.03～1.99（d，2H，CH=CHCH2），1.79～1.68（m，CH2OOCCH2CH2），1.47～1.23（m，CH2CH2CH2CH2CH2CH2）。MALLS-GPC：反應 24 h，Mn= 13200，Mw/Mn= 2.78；反應 48 h，Mn= 29800，Mw/Mn= 2.72；反應96 h，Mn= 56300，Mw/Mn= 2.63。

2 結(jié)果與討論

2.1 ABn型α-CD單體的分子設計與合成

首先將α-CD分子中一個羥基進行功能化，即利用酯化反應將A官能團——富電子烷基烯烴引入到α-CD母體中，隨后再通過與丙烯酸的酯化反應將B官能團——負電子的烯烴接入α-CD母體上，從而得到可用于合成超支化聚合物的功能化環(huán)糊精單體（圖2）。

從其1H NMR圖譜[圖2（a）]的分析可知，在δ= 5.00～4.92出現(xiàn)一個新的烯烴質(zhì)子峰（Ha），在δ= 4.27～4.22（He）、δ= 2.01～1.99（Hc）、δ=1.69～1.41（Hj）和δ= 1.38～1.15（Hd）處代表十一烯酸中亞甲基上質(zhì)子的出峰。對圖 2(a)中各羥基上質(zhì)子的峰面積進行積分可知僅有一個羥基發(fā)生了酯化反應，得到了單取代烯烴改性的α-CD。此外，F(xiàn)TIR 譜圖[圖 3(a)]顯示了在 3420 cm－1、2856～2918 cm－1和 2721 cm－1處 O—H、不飽和C=C—H以及C=O的特征吸收峰，這也表明酯化反應的進行。

圖3 單取代十一烯酸酯化α-CD（a），ABn型α-CD單體（b）和超支化聚α-環(huán)糊精（c）的紅外譜圖

ABn型α-CD單體則是通過大量的丙烯酸與上述改性的α-CD中其余的羥基發(fā)生酯化反應獲得。圖2（b）中δ= 5.79～5.73和δ= 4.45處O—H中質(zhì)子峰的消失及δ= 6.45～6.31、δ= 6.27～6.13和δ=5.96～5.92處CH2=CH—中質(zhì)子峰的形成，證明制備了ABn型單體。通過對圖2（b）中丙烯酸雙鍵上質(zhì)子峰面積進行積分可知酯化度為16.92，即α-CD中剩余的17個羥基幾乎全部轉(zhuǎn)化為丙烯酸酯，并計算出該 ABn型α-CD大單體的數(shù)均分子量為2059.522；飛行時間質(zhì)譜（圖 4）測得的單體為2057.982；MALLS-GPC測試（圖5）結(jié)果可知Mn=2060，Mw/Mn= 1.06。由此可見三者的結(jié)果較為接近，說明B官能團的平均個數(shù)為16～17，幾乎消耗了α-CD中所有的羥基。因此該α-CD大單體為混合型單體，故稱為 ABn型，其中n的個數(shù)可能為16或17。從[圖3(b)]可以看出，波數(shù)在3420 cm－1處O—H鍵的消失也進一步說明α-CD中所有羥基都酯化完全，成功制得了 ABn型α-CD單體。

2.2 超支化聚α-CD的合成與表征

圖4 ABn型α-CD單體的飛行時間質(zhì)譜圖

圖5 典型的ABn型α-CD單體和超支化聚α-環(huán)糊精的多角度激光光散射-凝膠滲透色譜

通過ADMET聚合，在D2O/(CD3)2CO溶劑（體積比為 3∶2）中，以 ABn型α-CD 單體為原料，Hoveyda-Grubbs第二代為催化劑，50 ℃油浴下反應24～96 h，得到超支化聚α-CD（圖1）。由于催化劑在溶液中的壽命只能保持36～48 h，因此，在聚合 48 h后向體系中又補加等量的催化劑。從1H NMR圖譜[圖2(c)]可以看出，與單體相比，聚合物在δ= 6.98～6.91（Hm）處產(chǎn)生了新的質(zhì)子峰，歸屬于交叉易位反應后新生成的內(nèi)部丙烯酸酯中不飽和雙鍵上的質(zhì)子峰，而其它的化學位移并沒有明顯變化，由此說明該HBP是由單體經(jīng)ADMET聚合獲得。從FTIR譜圖[圖3(c)]中可以看出，單體與HBP有著相似的吸收峰，表明它們具有相同的結(jié)構(gòu)組成。綜合1H NMR和FTIR譜圖分析可知，超支化聚（α-CD）已成功制得。

為了更好地了解聚合的過程，MALLS-GPC聯(lián)用檢測儀被用來跟蹤單體的聚合。從MALLS-GPC圖（圖5）以及表1中的數(shù)據(jù)可以看出，曲線呈多峰分布，分子量分布指數(shù)也較寬，這與HBP的組成和性質(zhì)是一致的[4]。隨著聚合反應的進行，低分子量處的峰面積逐漸減小，24 h后，分子量明顯增加（Mn= 13200，Mw/Mn= 2.78），48 h后，單體幾乎聚合完全，HBP的洗脫曲線移到了更高分子量的位置（Mn= 29800，Mw/Mn= 2.72）。隨后，向體系中補加新的催化劑，分子量有了進一步的提高，分子量分布指數(shù)也相應變窄（Mn= 56300，Mw/Mn=2.63），這些都說明延長聚合時間會產(chǎn)生高分子量和低分子量分布指數(shù)的 HBP。此外，這種新型的HBP能溶于水、DMF和DMSO等強極性溶劑中，但不溶于非極性溶劑。

支化度（DB）是表征HBP的另一重要參數(shù)。根據(jù) Frechet等的報道[20]，DB可用公式計算，即DB= (D + T)/(D + L + T)。其中，D、L、T分別代表HBP中的樹枝狀單元、線形單元和端基單元的數(shù)量。利用Frechet方法，由圖2(c)可以得到這三個單元的化學位移δ分別為 5.67、5.64和 5.61（Hb），并對其所對應的峰面積積分，代入上述公式可計算出HBP的DB（表1）。這與文獻報道的HBP的理論DB值較為接近。

表1 超支化聚（α-環(huán)糊精）的結(jié)構(gòu)表征參數(shù)

3 結(jié) 論

通過對α-CD上羥基的兩步酯化改性得到同時含有一個富電子的烷基烯烴和許多負電子的丙烯酸酯烯烴的ABn型α-CD單體，在Hoveyda-Grubbs第二代催化劑作用下，首次在水/有機溶劑的均相體系中進行ADMET聚合，制備出一種新型的水溶性超支化聚α-CD。利用MALLS-GPC聯(lián)用檢測儀測得該聚合物擁有相對較高的分子量（2600～51300）和中等的分子量分布（2710～2590）。

超支化聚合物擁有一些特殊的性能，因此，受到許多科研工作者的關注，這種新型的超支化聚合物能溶于水等強極性溶劑，環(huán)糊精大量的空腔以及超支化聚合物的球形結(jié)構(gòu)使得這類聚合物有望在藥物控制釋放等領域獲得廣泛應用。

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Synthesis and characterization of ABn-typeα-cyclodextrin monomer and its hyperbranched polymer

WANG Ning，HUO Yuefang，BIAN Qingya，QIU Fan，JIANG Liying
（Yancheng Health Vocational and Technical College，Yancheng 224006，Jiangsu，China）

To obtain well-defined structures ofα-cyclodextrin (α-CD) based monomer and its hyperbranehed polymer (HBP), a modifiedα-CD molecule with one electron-rich alkene and many electron-poor acrylates was first prepared through the esterification reaction between mono-ester undecylenic acid-α-CD and acrylic acid. It was then utilized as an ABn-type monomer for subsequent ADMET polymerization between alkene and acrylate using the second generation Hoveyda-Grubbs catalyst in homogeneous water/organic [D2O/(CD3)2CO]mixturesviaacyclic diene metathesis(ADMET) polymerization. A novel cyclodextrin-based HBP was obtained in prolonged reaction time.The monomer and HBP were characterized by NMR, elemental analysis, FTIR, and MALDI-TOF MS measurements. It was found that the actual molecular structures of both monomer and polymer were identical with the designed structures. The produced polymers have molecular weights within 13.2 and 56.3 kDa, and their polydispersity indices range from 2.78 to 2.63 by multiangle laser light scattering-gel permeation chromatography. The degree of branching was determined by1H NMR spectroscopy and the values ranges from 0.41 to 0.52.

ABn-typeα-cyclodextrin monomer；hyperbranched polymer；second generation Horeyda-Grubbs catalyst；diene metathesis polymerization

TQ 314.2

A

1000–6613（2011）12–2679–06

2011-08-25。

鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術學院立項項目。

王寧（1960—），男，副教授，碩士，研究方向為有機合成和計算化學。E-mail jsywwn@163.com。聯(lián)系人：卞慶亞，教授，碩士生導師，研究方向為有機結(jié)構(gòu)分析，E-mail biangy1964@163.com。