女性圍絕經(jīng)期健康大講堂(之四)

雌激素補(bǔ)充療法的過去、現(xiàn)在及未來（上）

雌激素主要來源于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)促黃體生成激素（LH）刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素（FSH）刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇，即“雙細(xì)胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動(dòng)物睪丸也有分泌。美國(guó)醫(yī)生威爾遜（wilson）在《永恒的女性》中寫道：“女性在50 歲左右的時(shí)候，會(huì)失去卵泡、卵細(xì)胞、雌激素，這是一場(chǎng)突如其來的災(zāi)難。但是雌激素可以拯救她們，有了雌激素，乳房和生殖器就不會(huì)萎縮，女人不會(huì)變得遲鈍，不會(huì)失去魅力，她們會(huì)生活得更愉快?！?/p>

對(duì)于女性圍絕經(jīng)期綜合征，只要補(bǔ)充一定量的雌激素，是完全可以很好地控制其相關(guān)癥狀，這就是所謂的雌激素替代療法(雌激素補(bǔ)充治療或簡(jiǎn)稱激素治療，英文縮寫HRT 或RT)。因此，臨床上一般使用雌激素補(bǔ)充（替代）療法來治療女性更年期綜合征。有人說女性雌激素補(bǔ)充療法可以使婦女留住青春，是仙方；也有人認(rèn)為女性雌激素補(bǔ)充療法會(huì)引起癌癥，是毒藥。幾十年來，不同的臨床觀察和研究結(jié)果在影響著人們的看法，也在改變著女性雌激素補(bǔ)充療法的命運(yùn)。

雌激素補(bǔ)充療法的誕生

自從1942 年制藥業(yè)歷史上的傳奇性藥物倍美力（Premarin）（惠氏藥廠生產(chǎn)，一種天然結(jié)合雌激素，提取自懷孕母馬尿液的雌酮）被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療更年期綜合征，能明顯緩解婦女更年期綜合征，開始了雌激素補(bǔ)充（替代）療法（HRT）的傳奇經(jīng)歷。威爾遜（wilson）的暢銷書《永恒的女性》令雌激素替代療法變得家喻戶曉。全美1/3 的50 歲以上婦女均選擇服用倍美力，令這款藥物盤踞暢銷藥物排行榜長(zhǎng)達(dá)數(shù)10 年。雌酮變成了雌激素的代名詞，是為婦女驅(qū)逐“魔鬼”，帶來快樂的“天使”。雌酮不僅僅用于緩解潮熱的治療，也作為雌激素替代物長(zhǎng)期應(yīng)用。

為什么幾十年來女性補(bǔ)充的卻是孕馬雌酮呢？那是因?yàn)榭诜贫疾荒鼙焕?，易被腸道微生物和肝臟分解。在生育期，雌酮是雌二醇主要的氧化產(chǎn)物，雌酮也可以再轉(zhuǎn)化成雌二醇。雌酮活性只占雌二醇活性的1/10。分子式為C18H22O2，3-羥雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，多數(shù)在肝臟和硫酸鹽結(jié)合成硫酸雌酮經(jīng)腎臟排出體外。E.A.Doisy與A.F.J.Butenandt 在1929 年 各 自 獨(dú)立地首次從妊娠馬尿中以結(jié)晶狀態(tài)提制出來。

雌激素補(bǔ)充療法因致癌被放棄

上世紀(jì)70 年代，倍美力經(jīng)過10 多年的使用后，雌激素補(bǔ)充療法受到了第一次打擊。那時(shí)，臨床上一般是單用雌激素（倍美力）來改善絕經(jīng)的癥狀。但是，后來發(fā)現(xiàn)這一療法會(huì)引起子宮內(nèi)膜增生，使得患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。從1970年7 月至1974 年12 月，某醫(yī)療中心診斷了94 例子宮內(nèi)膜腺癌。另選年齡相近和正常子宮的女性188 例（2 倍于子宮內(nèi)膜腺癌患者）作對(duì)照組。據(jù)報(bào)道，94 例子宮內(nèi)膜腺癌患者中，有57%的患者應(yīng)用了結(jié)合性雌激素（主要是硫酸鈉雌酮），而對(duì)照組中僅有15%，應(yīng)用雌激素組與對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生率為7.6倍，比率從應(yīng)用雌激素1～4.9 年的5.6倍上升到應(yīng)用雌激素7 年以上為13.9倍。于是人們開始拒絕雌激素補(bǔ)充療法，HRT 出現(xiàn)了第一個(gè)低谷。

雌激素補(bǔ)充療法迎來黃金時(shí)代

上世紀(jì)80 年代發(fā)現(xiàn)孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜有保護(hù)作用。降低雌激素劑量并與雌激素配伍使用孕激素便可以抵消子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，一些研究顯示，激素治療對(duì)血脂和神經(jīng)細(xì)胞有好處，由于多項(xiàng)大型流行病調(diào)查結(jié)果顯示，倍美力除了可以很快地緩解月經(jīng)失調(diào)、潮熱、緊張焦慮、泌尿生殖道萎縮等更年期綜合征典型癥狀，從長(zhǎng)期來看，采用激素補(bǔ)充療法的女性，其心血管病、骨質(zhì)疏松、老年癡呆和腸癌的發(fā)病率也較對(duì)照組顯著為低，雌激素補(bǔ)充治療迎來了新的黃金時(shí)代。雌激素補(bǔ)充治療演變成了雌孕激素補(bǔ)充治療。結(jié)合雌激素+安宮黃體酮成為世界性的標(biāo)準(zhǔn)方案，進(jìn)一步衍化為長(zhǎng)期的激素補(bǔ)充基本方案。結(jié)合雌激素又很快從“魔鬼”變回成了“天使”。在歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家，很多的女性都在長(zhǎng)期使用。

在所有這些可能因使用激素補(bǔ)充療法而獲得的長(zhǎng)期益處中，“預(yù)防心血管病”無疑是最令人振奮的一項(xiàng)?？紤]到心血管病是更年期女性最主要的致死因素，而又有流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示雌激素確有保護(hù)心血管的益處，整個(gè)80 年代，連一向謹(jǐn)慎的醫(yī)生也投入到向更年期女性開具雌孕激素補(bǔ)充治療處方的戰(zhàn)役中去。

▲更年期各個(gè)階段癥狀示意圖

雌激素補(bǔ)充療法折戟沉沙

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）于1991 年開始啟動(dòng)一項(xiàng)由心血管專家設(shè)計(jì)的，計(jì)劃長(zhǎng)達(dá)15 年的，斥資6.28 億美元的女性健康行動(dòng)（Women's Health Initiative，簡(jiǎn)稱WHI）研究項(xiàng)目。這項(xiàng)被稱為“航空母艦式的前瞻性臨床試驗(yàn)”的主要目的是考察長(zhǎng)期使用以倍美力加安宮黃體酮為標(biāo)準(zhǔn)配伍方案的雌孕激素補(bǔ)充治療是否可以對(duì)心血管疾病起到一級(jí)預(yù)防作用。然而，本來意在用科學(xué)方法評(píng)判雌孕激素補(bǔ)充治療的益處并制訂最佳推薦方案，中期報(bào)告卻顯示，與安慰劑組相比，使用雌孕激素補(bǔ)充治療的試驗(yàn)對(duì)象，其冠心病、乳腺癌、腦卒中和血栓的發(fā)病率均顯著提高，導(dǎo)致NIH不得不于2002 年6 月緊急叫停試驗(yàn)。到了2002 年7 月，美國(guó)女性健康協(xié)會(huì)的一份臨床報(bào)告又改變了雌激素補(bǔ)充療法的命運(yùn)。報(bào)告顯示，長(zhǎng)期使用雌激素會(huì)增加心腦血管疾病及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)于雌激素補(bǔ)充療法來說無異于一個(gè)重磅炸彈，接下來又出現(xiàn)一個(gè)激素治療的低潮。

當(dāng)這一戲劇性的結(jié)果在新聞發(fā)布會(huì)上披露之后，迅速成為美國(guó)各大媒體的頭版頭條。致使雌激素補(bǔ)充療法折戟沉沙，一年之間，雌激素補(bǔ)充治療在美國(guó)的處方量驟減一半，而這一情形也在全球各地再現(xiàn)。雌激素補(bǔ)充治療曾經(jīng)是人見人愛、包治百病的天使之藥，但一下子便成了殺人不見血的魔鬼。不只是更年期的女性不再相信它，即便是面對(duì)患者要求使用雌激素來改善更年期癥狀的強(qiáng)烈請(qǐng)求時(shí)，醫(yī)生也因?yàn)閾?dān)心風(fēng)險(xiǎn)問題而拒絕開出處方。

WHI 研究的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

WHI 對(duì)雌激素補(bǔ)充治療的一棍子打翻、全盤否定，認(rèn)為雌激素是致癌因子，引起醫(yī)學(xué)界特別是生殖內(nèi)分泌專家的重視，不斷對(duì)雌孕激素補(bǔ)充治療的利與弊進(jìn)行重新審視。在這個(gè)重新審視的過程中，對(duì)WHI 的質(zhì)疑聲也開始越變?cè)酱?。澳大利亞亨利王子醫(yī)院榮休院長(zhǎng)、著名內(nèi)分泌專家亨利·伯格（Henry Burger）尖銳而形象地對(duì)WHI 研究發(fā)起抨擊，認(rèn)為“這是一項(xiàng)在錯(cuò)誤的時(shí)間、針對(duì)錯(cuò)誤的對(duì)象、使用錯(cuò)誤的藥物的錯(cuò)誤研究”。目前，通過對(duì)WHI 研究數(shù)據(jù)重新分析總結(jié)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到了WHI 研究的局限性和一些新的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，主要結(jié)論如下：

雌孕激素補(bǔ)充治療存在啟動(dòng)用藥的時(shí)間窗伯格指出，參與WHI 研究的女性平均年齡為63 歲，早已過了圍絕經(jīng)期，且大多數(shù)人并沒有需要采用雌孕激素補(bǔ)充治療的適應(yīng)癥。在這些人中，70%的人超重或肥胖，50%的人有高血壓，50%的人是煙民或有吸煙史，而在隨機(jī)分組中，這些心血管病和癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素卻沒有很好地考慮在內(nèi)，因此存在偏差，所有這些都會(huì)導(dǎo)致最終結(jié)果的不可靠。因此，WHI 研究的第一個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)就是雌孕激素補(bǔ)充治療應(yīng)該在絕經(jīng)早期開始使用，這樣，在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管問題發(fā)生不可逆進(jìn)展之前就使用雌激素阻止血脂發(fā)生異常，從而對(duì)心血管系統(tǒng)加以保護(hù)，雌孕激素補(bǔ)充治療的的主要目的是預(yù)防，而不是治療。目前認(rèn)為，絕經(jīng)10 年之內(nèi)，60 歲之前開始激素補(bǔ)充治療，將對(duì)預(yù)防心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)的退化性病變具有好處。

每種藥物和治療方案的研究結(jié)果不能推廣到所有方案WHI 使用的口服倍美力+安宮黃體酮這一種方案與安慰劑對(duì)照，得出的結(jié)果也未必具有普遍意義；不同類型激素補(bǔ)充治療及其具體治療方案之間存在著差別，它們不一定會(huì)產(chǎn)生同樣問題、對(duì)代謝產(chǎn)生同樣影響，因此對(duì)于雌孕激素補(bǔ)充治療不能一概而論或簡(jiǎn)單歸為一類；理想情況下，每種激素補(bǔ)充治療治療藥物（激素制劑）均應(yīng)有詳細(xì)而充分的數(shù)據(jù)資料；由于不同藥物的效價(jià)、合成及組分以及給藥方法之間可能存在差異，因此不能將一種產(chǎn)品的試驗(yàn)激素補(bǔ)充治療結(jié)果簡(jiǎn)單推論至其他產(chǎn)品。

在激素補(bǔ)充治療的副作用中孕激素起到關(guān)鍵作用WHI 提示，在無子宮的絕經(jīng)后婦女中單獨(dú)使用雌激素補(bǔ)充治療，并不增加乳腺癌的發(fā)病率，而且在絕經(jīng)早期使用，與雌孕激素聯(lián)合用藥相比，具有對(duì)心血管系統(tǒng)的更多保護(hù)作用，因此孕激素的種類和劑量成為研究的焦點(diǎn)。許多研究都已經(jīng)表明，一些新一代的孕激素與天然激素配伍組成的激素補(bǔ)充治療與傳統(tǒng)激素補(bǔ)充治療相比，可以減少水潴留并降低血壓，的確可以令更年期女性額外受益。但WHI 卻對(duì)這些新的進(jìn)展完全視而不見。

目前，這三個(gè)結(jié)論已經(jīng)成為圍絕經(jīng)期女性激素補(bǔ)充治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，絕經(jīng)早期開始進(jìn)行激素補(bǔ)充治療，針對(duì)不同患者，采用不同方案進(jìn)行個(gè)體化的用藥，探究新型更加安全的雌激素補(bǔ)充療法已經(jīng)成為該領(lǐng)域的共識(shí)。