新型隱球菌腦膜炎病例特征分析

安雁鳴,郭曉峰,郭建花,楊慧敏,張世勇,周吉坤

2.石家莊市疾病預(yù)防控制中心流行病防治所,石家莊050011;

3.石家莊市裕華區(qū)疾病預(yù)防控制中心,石家莊 050011

新型隱球菌腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的真菌感染性腦膜炎,屬于常見(jiàn)腦炎、腦膜炎之一,其病情重、死亡率高。為探索我國(guó)包括新型隱球菌腦膜炎內(nèi)的腦炎、腦膜炎的流行狀況、疾病負(fù)擔(dān),石家莊市開(kāi)展了疑似腦炎、腦膜炎癥狀監(jiān)測(cè),陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新型隱球菌腦膜炎病例,兒童較多。現(xiàn)分析如下。

1 內(nèi)容與方法

1.1 監(jiān)測(cè)試點(diǎn)醫(yī)院的選擇 根據(jù)農(nóng)村地區(qū)縣級(jí)綜合醫(yī)院2所,省、市級(jí)綜合醫(yī)院 2所,兒童醫(yī)院和傳染病院各1所的原則,選擇鹿泉市人民醫(yī)院、行唐縣人民醫(yī)院2所當(dāng)?shù)鼐驮\量最多的農(nóng)村地區(qū)縣級(jí)綜合醫(yī)院,市區(qū)選擇接診量最大的河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院與石家莊市人民醫(yī)院2所三甲綜合醫(yī)院、河北省兒童醫(yī)院和石家莊市傳染病醫(yī)院2所三甲專(zhuān)科醫(yī)院為試點(diǎn)醫(yī)院。

1.2 監(jiān)測(cè)病例定義 試點(diǎn)醫(yī)院就診的急性起病,具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐等癥狀,伴有不同程度的意識(shí)障礙或腦膜刺激征等表現(xiàn)者均作為監(jiān)測(cè)病例。具有以下臨床診斷的均作為監(jiān)測(cè)病例報(bào)告和調(diào)查：病毒性腦炎或腦膜炎(病原包括乙腦腦炎病毒、腮腺炎病毒、?？刹《?、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、麻疹病毒等)、化膿性腦膜炎(病原包括Hib、葡萄球菌 、肺炎鏈球菌、隱球菌等)、流腦、結(jié)核性腦膜炎或腦膜炎、其它疑似腦膜炎或腦炎(如狂犬病等)。

1.3 監(jiān)測(cè)時(shí)間 2008年10月至2010年10月。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 試點(diǎn)醫(yī)院首先開(kāi)展監(jiān)測(cè)病例的血和腦脊液常規(guī)檢測(cè)、乳膠凝集試驗(yàn)、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)工作。病例的血標(biāo)本、腦脊液(CSF)標(biāo)本均送市、省、國(guó)家疾控中心相關(guān)實(shí)驗(yàn)室,同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、真菌學(xué)的鑒定、分型。乳膠凝集試驗(yàn)、真菌培養(yǎng)任意一種方法檢測(cè)新型隱球菌陽(yáng)性即為實(shí)驗(yàn)室確證病例。

1.5 數(shù)據(jù)整理分析 流行病學(xué)調(diào)查個(gè)案表由市疾控中心統(tǒng)一錄入Epidata數(shù)據(jù)庫(kù),用EpiInfo3.4.3、Stata9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 質(zhì)量控制 所有流行病學(xué)監(jiān)測(cè)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、數(shù)據(jù)整理分析的人員都經(jīng)過(guò)國(guó)家、省、市疾控中心(CDC)的專(zhuān)門(mén)培訓(xùn),省、國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室對(duì)試點(diǎn)醫(yī)院及市CDC實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本進(jìn)行盲樣考核和抽樣復(fù)核,各級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的一致率為100%,監(jiān)測(cè)結(jié)果可靠。所有實(shí)驗(yàn)室試劑、培養(yǎng)基及耗材均為統(tǒng)一購(gòu)置。監(jiān)測(cè)方案、流行病學(xué)個(gè)案表都經(jīng)預(yù)試驗(yàn)反復(fù)調(diào)整后確定。

2 結(jié) 果

2.1 流行強(qiáng)度 共報(bào)告監(jiān)測(cè)病例953例,實(shí)驗(yàn)室確證新型隱球菌腦膜炎19例,年發(fā)病率為0.20/10萬(wàn);死亡2例,年病死率為3.61%。全部為散發(fā)病例。

2.2 流行病學(xué)特征 病例中最大的53歲,最小的5個(gè)月,平均年齡為11.91歲;＜5歲、5歲～、≥15歲的年發(fā)病率分別為1.20/10萬(wàn)(8例)、0.77/10萬(wàn)(7例)、0.05/10萬(wàn)(4例)。男女性別比為12∶7。春夏秋冬四季發(fā)病人數(shù)分別是4、8、2、5例。病例的城鄉(xiāng)比為依次為3∶16。其職業(yè)為散居兒童、農(nóng)民、學(xué)生、托幼兒童,分別為 8、6、3、2例。城市病例發(fā)病前無(wú)植物、鳥(niǎo)類(lèi)及其糞便等明確接觸史;農(nóng)村病例發(fā)病前一段時(shí)間內(nèi)均與植物、鳥(niǎo)類(lèi)或其糞便有不同程度的接觸。36.84%的病例具有明確的腎病綜合癥(兒童3例、成人 1例)、糖尿病(成人 1例、兒童 1例)、再生障礙性貧血(兒童1例)等基礎(chǔ)疾病。均為散居狀態(tài),無(wú)外出史。

2.3 就診過(guò)程特點(diǎn) 前驅(qū)癥狀期一般為自購(gòu)藥對(duì)癥治療,癥狀加重后就近就醫(yī),最后轉(zhuǎn)診至省級(jí)醫(yī)院。就時(shí)間間隔而言,發(fā)病至初診為2～14 d,中位數(shù)為8 d;初診至轉(zhuǎn)診到省級(jí)醫(yī)院為2～20 d,中位數(shù)10 d;發(fā)病至最終就診最短為2 d,最長(zhǎng)24 d,中位數(shù)13 d。

2.4 診斷特點(diǎn) 24 h內(nèi)臨床診斷為腦膜炎、細(xì)菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎的比例依次是36.84%(7例)、31.58%(6例)、15.79%(3例)、10.53%(2例)、5.27%(1例)。上述臨床診斷中檢出實(shí)驗(yàn)室確診新型隱球菌腦膜炎的比例分別為3.01%、2.38%、3.73%、0.93%。

2.4 臨床表現(xiàn)

2.4.1 臨床表現(xiàn) 起病隱襲,進(jìn)展緩慢。在免疫功能低下的病人可呈急性發(fā)病,常以發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐為主要首發(fā)癥狀。癥狀頻數(shù)如下：發(fā)熱19例,體溫38℃～、39℃～40℃的分別為13例、6例;頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉的分別有 15、9、8、4 例,其中 1例為噴射狀嘔吐;精神萎靡、嗜睡、抽搐、意識(shí)障礙的分別有13、8、8、7例。體征頻數(shù)為 ：腦膜刺激征、頸項(xiàng)強(qiáng)直、前囟隆起、角弓反張的依次為7、6、5、2例;無(wú)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑者?；颊呔辽倬邆?項(xiàng)以上癥狀、體征,2例患者同時(shí)具備11項(xiàng),平均7.7項(xiàng)。

2.4.2 臨床表現(xiàn)與就診及時(shí)性的關(guān)系 具備11項(xiàng)癥狀、體征者發(fā)病至省級(jí)醫(yī)院就診的時(shí)間間隔最長(zhǎng)(44 d);具備6項(xiàng)者的間隔最短(6 d);其他患者的就診及時(shí)性介于二者之間,平均就診時(shí)間間隔為29.6 d;癥狀體征數(shù)與發(fā)病至最終就診時(shí)間間隔呈線性正相關(guān)(r=0.878,P=0.000),見(jiàn)表1。省級(jí)醫(yī)院入院至確診的時(shí)間間隔為1～15 d,平均6 d。

表1 臨床癥狀體征數(shù)與其發(fā)病至最終就診時(shí)間間隔之間的相關(guān)分析Table 1 The correlation analysis between the numbersof clinical symptoms and signs and the time interval from incidence to the last doctoor's office visiting

2.4.3 轉(zhuǎn)歸與病程 痊愈、好轉(zhuǎn)、未好轉(zhuǎn)、死亡出院的病例數(shù)依次為 5、7、5、2例,病程分別為20～39 d(中位數(shù)34 d)、14～40 d(中位數(shù) 29 d)、21～44 d(中位數(shù)38 d)、5～33 d(均數(shù)18 d)。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

2.5.1 標(biāo)本采集 采樣前1 w均使用了抗生素。試點(diǎn)醫(yī)院均采集了血標(biāo)本,腦脊液標(biāo)本來(lái)自省級(jí)醫(yī)院。

2.5.2 血標(biāo)本檢測(cè) 除3例患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常外,其他的均明顯增高,在 15×109/L以上,其95%的參考值范圍是(14.31±6.51)×109/L;中性粒細(xì)胞比例＜50%、50%≤、70%≤的病例依次為3例、4例、12例;血標(biāo)本新型隱球菌培養(yǎng)、乳膠凝集試驗(yàn),均為陰性。

2.5.3 CSF標(biāo)本檢測(cè) 除8例患者的CSF外觀正常外,其他為微混或混濁;蛋白質(zhì)定量指標(biāo)95%的參考值范圍是(0.75±0.64)g/L,其中陽(yáng)性的15例;患者中有15例的白細(xì)胞顯著增高,甚至達(dá)到數(shù)百個(gè),但4例正常,其95%的參考值范圍為(105.36±82.93)×106/L;除3例患者葡萄糖含量正常外,其他的明顯降低,介于0.20～3.01之間;該指標(biāo)的95%的參考值范圍是(2.43±1.56)mmol/L,氯化物含量 95%的參考值范圍為(120.50±4.67)mmol/L,其中有1例患者該指標(biāo)增高,就壓力而言,升高的18例,95%的參考值范圍為(40.73±17.28)mmHg。對(duì)收集到的209例患者的CSF分別進(jìn)行乳膠凝集試驗(yàn)、菌培養(yǎng),依次檢出陽(yáng)性病例13、19例。陽(yáng)性標(biāo)本來(lái)自臨床診斷化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎,未從其他病例標(biāo)本中檢出新型隱球菌。

3 討 論

3.1 隱球菌病是一種人獸共患的全身性深部真菌病,其病原主要為新型隱球菌,主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng),約占隱球菌感染的 80%,病死率高,預(yù)后嚴(yán)重[1]。監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)經(jīng)省級(jí)醫(yī)院規(guī)范治療后,仍有36.84%的患者未好轉(zhuǎn)或死亡。本文病例是通過(guò)覆蓋220萬(wàn)人口的系統(tǒng)腦膜炎癥狀監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的,結(jié)果基本反映了當(dāng)?shù)匦滦碗[球菌腦膜炎的發(fā)病情況,可初步估算基于人群的發(fā)病率,評(píng)估其危險(xiǎn)程度、疾病負(fù)擔(dān)、臨床特征和試驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果,為今后進(jìn)一步了解該病提供了現(xiàn)場(chǎng)依據(jù)。

3.2 監(jiān)測(cè)病例以15歲及以下兒童為主,與其他研究有所不同[2,4]。全年均可發(fā)病,以夏季較多,可能是夏季溫濕度較高,有利于新型隱球菌的生長(zhǎng)繁殖。監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)1/3以上的新型隱球菌腦膜炎患者存在慢性疾病、自身免疫性疾病等,提示長(zhǎng)期廣泛地應(yīng)用抗生素、激素、免疫抑制劑可增加其患病機(jī)會(huì);80%以上的病例有腐生物質(zhì)接觸史,提示富含鳥(niǎo)糞的土壤等腐生性物質(zhì)是該病的危險(xiǎn)因素。因此,預(yù)防本菌感染,除應(yīng)增強(qiáng)機(jī)體免疫力外,還應(yīng)避免創(chuàng)口感染土壤及鳥(niǎo)糞等腐生性物質(zhì)。有腐生物質(zhì)接觸史或/和有消耗性疾病史的病例出現(xiàn)腦膜炎癥狀時(shí),要充分考慮該病的可能,必要時(shí)重復(fù)采集CSF,以病原學(xué)檢測(cè)指導(dǎo)臨床診斷。

3.3 具有消耗性疾病史的病例臨床表現(xiàn)較重。隱球菌為條件致病菌,僅在宿主免疫力降低時(shí)才會(huì)致病。由于具有慢性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等消耗性疾病的患者,機(jī)體抵抗力低,癥狀也相對(duì)較重。此外,就診及時(shí)性也直接影響了患者的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上表現(xiàn)為線性正相關(guān),及時(shí)就診獲取規(guī)范治療可預(yù)防病情的進(jìn)一步加重,提示引導(dǎo)患者及時(shí)就診的重要性。

3.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果提示,多數(shù)患者血標(biāo)本的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例、腦脊液中的白細(xì)胞升高,甚至升高明顯。多數(shù)患者的CSF微混或混濁、蛋白質(zhì)定量陽(yáng)性、葡萄糖含量升高、氯化物含量降低,個(gè)別患者的CSF則無(wú)明顯異常。鑒于其血、CSF標(biāo)本常規(guī)檢測(cè)結(jié)果與細(xì)菌性腦膜炎、慢性腦膜炎相似,亦認(rèn)為CSF常規(guī)及生化指標(biāo)在該病的診斷中不具有特異性[3]。血標(biāo)本的陽(yáng)性檢出率遠(yuǎn)低于CSF,建議對(duì)能夠采集到腦脊液的病例優(yōu)先開(kāi)展菌培養(yǎng)。盡管有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)乳膠凝集試驗(yàn)的陽(yáng)性檢出率很高[3-4]、菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率不高[5],但該監(jiān)測(cè)還不能體現(xiàn)這一點(diǎn),可能是試劑本身靈敏性較差,也可能是實(shí)驗(yàn)技術(shù)有待提高。因此,有必要進(jìn)一步觀察分析,以確定其診斷價(jià)值。墨汁染色法是目前臨床上最有效的隱球菌確診手段,遺憾的是該研究未收集該信息,需在今后的研究中加以注意。

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