奧硝唑的不良反應(yīng)及預(yù)防與處理

趙婉珍，賈東崗，雷招寶

江西高安市人民醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2臨床藥學(xué)室，高安 330800；3江西豐城市人民醫(yī)院科教科，豐城 331100

奧硝唑（ornidazole）是繼甲硝唑、替硝唑之后臨床廣泛使用的第三代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物。作用于厭氧菌、阿米巴、賈第鞭毛蟲和毛滴蟲細(xì)胞的DNA（使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻滯其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而導(dǎo)致致病菌死亡）[1]。由于奧硝唑具有起效快、體內(nèi)滯留時間長、抗厭氧菌譜廣、抗菌力強(qiáng)且不良反應(yīng)較少的特點，因此婦產(chǎn)科臨床醫(yī)師廣泛使用。為了奧硝唑的安全使用，本文通過檢索 《CNKI全文數(shù)據(jù)庫》（1994～2009）、《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》（1998～2009）和PubMed，下載有關(guān)奧硝唑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，然后進(jìn)行簡要的文獻(xiàn)綜述，并提出幾點合理用藥建議，供臨床醫(yī)師參考。

1 奧硝唑的不良反應(yīng)

1.1 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

金月芳等[1]在80例滴蟲性陰道炎患者中使用奧硝唑（0.5g，bid，連用5d），觀察到不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%，其中胃腸反應(yīng)6例（占7.5%），明顯低于甲硝唑的 72.5%（胃腸反應(yīng) 46例，占 57.5%，P＜0.01）。

1.1.1 肝炎國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見奧硝唑致肝炎的病例報告，但國外近10年來陸續(xù)有奧硝唑致肝損害和嚴(yán)重肝炎的報道。Tabak等[3]報道了3例由奧硝唑引起的肝損害，并對以前報道的6例肝炎病例報道進(jìn)行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)，這些病例均使用的是常規(guī)劑量，發(fā)生的肝炎均為膽汁淤積型，停用奧硝唑1～2月均能恢復(fù)。Harputluoglu等[4]報道1例27歲女性患者使用奧硝唑治療8周發(fā)生了嚴(yán)重的肝炎，血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高，肝活檢顯示門靜脈炎性浸潤，肝細(xì)胞和肝小管膽汁淤積，門靜脈入口處和門靜脈中心橋呈纖維化，并形成結(jié)節(jié)，腹部超聲顯示慢性肝病。

1.1.2 口干和惡心張輝[5]在40例牙周病患者中使用奧硝唑（0.5 g，bid，連續(xù)口服 7 d）觀察到口干、惡心、胃不適，發(fā)生率為5%，明顯低于甲硝唑組的17.5%（P＜0.01）。

1.1.3 嘔吐李穎儀[6]在150例施行腹腔鏡手術(shù)的婦科患者中使用奧硝唑注射液（1 g，qd，連用2 d）觀察到嘔吐12例（8%），發(fā)生率與替硝唑組相同。

1.2 過敏反應(yīng)

1.2.1 過敏性休克1例33歲有青霉素過敏史的婦女因外陰瘙癢、疼痛而口服奧硝唑0.5 g，首次服藥后1 h即出現(xiàn)惡心、眩暈、全身發(fā)抖、口唇紫紺，血壓降至72/40 mmHg，脈搏細(xì)速、胸悶、頭暈、心慌、四肢冰涼、面色蒼白、呼吸困難等，經(jīng)抗休克治療1 h后逐漸恢復(fù)正常[7]。

1.2.2 多形紅斑1例44歲女性患者因肛門搔癢癥給予奧硝唑0.5 g bid口服，用藥3天，手背、腳背出現(xiàn)多形紅斑，停藥2天后紅斑消退。隨后又口服奧硝唑，2天后又在手背、足踝、背部及軀干處出現(xiàn)20多個大面積（3 cm×2 cm）多形紅斑，少許滲出，部分潰爛，特征為多形性皮損。經(jīng)抗炎、抗過敏治療半月余方治愈[8]。

1.2.3 其他皮疹蘇進(jìn)蘭[9]和邵文革[10]報道32歲和34歲女性患者口服奧硝唑引起斑片狀皮疹和粟粒樣皮疹，兩例均有藥物過敏史。Gupta等[11]報道1例奧硝唑所致的固定性藥疹。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

1.3.1 頭痛口服奧硝唑0.5 g和1 g（療程3月）致頭痛的發(fā)生率為14.5%和18.9%[2]。

1.3.2 頭暈和嗜睡金月芳等[2]觀察到奧硝唑致頭暈、嗜睡2例（占2.5%）。李夢秋等[12]發(fā)現(xiàn)1例71歲男性為肺部感染、高血壓和腦梗塞后遺癥患者，口服奧硝唑0.5 g bid，第2天即出現(xiàn)精神萎靡、嗜睡等癥狀。另1例86歲女性，為吸入性肺炎、高血壓和帕金森氏綜合癥患者，靜脈滴注奧硝唑 （0.5 g，bid）2天后出現(xiàn)嗜睡、精神差，后改用甲硝唑靜脈滴注則無嗜睡不良反應(yīng)。

1.3.3 癲癇樣發(fā)作1例23歲無其他疾病史的女患者，因施行腹腔鏡下盆腔黏連松解術(shù)和輸卵管美蘭通液術(shù)后，靜脈滴注奧硝唑（0.5 g，bid），當(dāng)日用藥后5 h即出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐，隨后又出現(xiàn)抽搐（持續(xù)4 min），雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、神志不清、小便失禁、口吐白沫、呼之不應(yīng)，經(jīng)吸氧、鎮(zhèn)靜、止吐等處理好轉(zhuǎn)[13]。

1.3.4 無菌性腦膜炎Mondon等[14]報道65歲細(xì)菌性心內(nèi)膜炎男性患者使用奧硝唑（0.5 g，tid），治療第4天發(fā)生了發(fā)熱，淋巴細(xì)胞增多，腦脊液培養(yǎng)陰性，在停用奧硝唑后數(shù)日自主恢復(fù)，未留后遺癥。

1.3.5 外周神經(jīng)異常Desbordes等[15]報道1例18歲患者口服奧硝唑（1.5～2.0 g·d-1），治療 22 天（使用總劑量41 g）出現(xiàn)雙側(cè)橈神經(jīng)麻痹，停藥3個月后癥狀消失。

1.4 戒酒硫樣反應(yīng)

Sharma等[16]報告1例飲酒至少20年的48歲男性患者，因腹瀉、嘔吐3 d，在飲酒后2 h口服氧氟沙星（0.2 g、bid）和奧硝唑（0.5 g、bid），45 min 后患者出現(xiàn)心悸，血壓90/64 mmHg，脈搏127次/min，律齊，呼吸24次/min，出汗、面部潮紅。通過吸氧、輸液、口服地西泮，2 h內(nèi)癥狀改善。

劉永旺等[17]報告16例奧硝唑致戒酒硫樣反應(yīng)。其中男性12例，女性4例；11例是在靜脈滴注奧硝唑前后24～48 h飲啤酒或白酒，3例是酒精擦浴40 min～1 h后，2例是停用奧硝唑3～4 d飲酒，1 h以內(nèi)出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為顏面潮紅、心悸、惡心、頭痛、血壓下降、嘔吐、心動過速、胸悶、煩躁、呼吸困難等。經(jīng)溴米那普魯卡因或甲氧氯普胺肌注，吸氧、升壓、輸液（補(bǔ)充維生素 C、B6，能量合劑），嚴(yán)重者注射地塞米松或異丙嗪等，均于0.5～3 h內(nèi)恢復(fù)正常。

1.5 靜脈炎

汪波[18]在9個月中觀察了389例使用奧硝唑注射液的患者，58.6%的患者出現(xiàn)疼痛及不同程度的靜脈炎，其中靜脈炎Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ度分別占24.9%、25.4%和8.2%，發(fā)生率比甲硝唑和替硝唑高。

1.6 白細(xì)胞降低

1例40歲子宮肌瘤患者于全子宮切除術(shù)后給予頭孢匹胺鈉1 g和奧硝唑注射液0.5 g（均靜脈滴注，bid），用藥 5 d 使 WBC、RBC、Hb、PLT 從術(shù)前的4.3×109/L、3.9×109/L、120 g/L、165×109/L 降至 1.9×109/L、3.0×109/L、94 g/L、153×109/L，在停用頭孢匹胺鈉和奧硝唑后口服升白細(xì)胞藥物（利可君、生血寧、小檗胺），5 d后血象恢復(fù)正常出院[19]。

2 奧硝唑不良反應(yīng)的預(yù)防與處理

2.1 用藥前詢問患者用藥史、過敏史和家族過敏史

患者如使用過甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等咪唑類抗菌藥物，曾發(fā)生不良反應(yīng)，則使用奧硝唑應(yīng)該慎重；如果曾發(fā)生過敏反應(yīng)則應(yīng)禁用，否則可能會引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、甚至過敏性休克。另外，有藥物或食物過敏家族史的患者也應(yīng)慎用奧硝唑。

2.2 使用奧硝唑期間囑咐患者注意飲食

由于奧硝唑可引起戒酒硫樣反應(yīng)，因此在口服奧硝唑至少前二天及停藥后七日以內(nèi)不可飲酒（包括白酒、啤酒、紅酒、黃酒、香檳酒、米酒等），不可使用含酒精的藥品（如碘酒、藿香正氣水、氯霉素注射液、氫化可的松注射液等），不可使用酒精擦浴降溫，甚至不能食用含酒精的食物（如酒心巧克力、啤酒鴨等）[17，20]。

2.3 嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)癥，不可超范圍用藥

臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書載明的奧硝唑適應(yīng)癥用藥，非適應(yīng)癥用藥無疑將增加用藥風(fēng)險。如果臨床非適應(yīng)癥必須用藥，則應(yīng)與患者簽署知情同意書，告知用藥風(fēng)險。

2.4 注意給藥速度與濃度

通過靜脈給藥時，應(yīng)注意奧硝唑的濃度不可過高（以不超過0.5%為宜），靜脈滴注的速度不宜過快（以40～60滴/min為宜），否則有發(fā)生靜脈炎的可能。另外，還應(yīng)注意稀釋劑的選擇，最好選擇0.9%氯化鈉注射液稀釋奧硝唑針劑，避免低pH值導(dǎo)致靜脈炎的高發(fā)生率[18]。

2.5 注意合并用藥

有些聯(lián)合用藥應(yīng)該避免，如青霉素類、頭孢菌素類和硝基咪唑類都是有致神經(jīng)毒性反應(yīng)傾向的藥物。張巖等[19]報道聯(lián)合使用哌拉西林三唑巴坦鈉和奧硝唑致癲癇樣發(fā)作1例，不能排除兩藥累加的毒性反應(yīng)。巴比妥類藥物、雷尼替丁和西咪替丁等藥物可加速奧硝唑的代謝和清除，從而降低藥效并影響凝血，因此應(yīng)盡量禁忌聯(lián)用[21]。

奧硝唑類藥物可加重頭孢哌酮、頭孢孟多、哌拉西林、呋喃唑酮、拉氧頭孢、氟氧頭孢等所致的戒酒硫樣反應(yīng)，故在制訂聯(lián)合抗感染方案時應(yīng)予特別注意[22]。

2.6 注意在血液透析中的藥物濾過損失

由于血液透析可清除部分奧硝唑，故建議血液透析患者宜在透析后使用。亦有人推薦在透析前給一附加劑量(所增劑量相當(dāng)于透析前常用量的1/2)，以補(bǔ)償透析過程中損失的奧哨唑[23]。

2.7 加強(qiáng)用藥監(jiān)測，發(fā)生用藥不適反應(yīng)立即處置

無論是口服給藥還是靜脈給藥，使用奧硝唑期間都應(yīng)密切監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常情況就應(yīng)及時處置，以免輕微的不良反應(yīng)發(fā)展為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。奧硝唑的不良反應(yīng)處置主要是對癥處理，輕微的不良反應(yīng)只需停藥即可（如惡心、嘔吐等），靜脈炎通過降低給藥濃度并減慢滴注速度也可避免。但對嚴(yán)重的不良反應(yīng)如肝損害、癲癇發(fā)作、過敏性休克、皮膚過敏反應(yīng)、白細(xì)胞降低、無菌性腦膜炎、心跳驟停、外周神經(jīng)異常等則應(yīng)停藥后立即對癥治療，只要處理及時、得當(dāng)，患者預(yù)后良好。

肝功能減退患者，可使奧硝唑肝代謝減慢而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，因此對輕、中度肝病患者使用本品應(yīng)減量慎用；使用本品期間應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)實驗室檢測，如血常規(guī)和肝功能等，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減低和肝功能異常應(yīng)立即停藥并積極處理。

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