脂肪因子與胰島素抵抗

陳 卓(綜述)，馬潤玫(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明650031)

脂肪組織由嵌入在疏松結(jié)締組織中的脂肪細胞組成，內(nèi)含脂肪細胞前體、成纖維細胞、免疫細胞和各種其他類型的細胞。傳統(tǒng)認為脂肪組織是能源倉庫，由于肥胖和代謝后遺癥急劇增加，脂肪組織獲得了巨大的科學(xué)價值?，F(xiàn)在它被視為活躍的內(nèi)分泌器官，除了調(diào)節(jié)脂肪量和養(yǎng)分平衡，還釋放大量的生物活性介質(zhì)調(diào)節(jié)止血、血壓、血脂和糖代謝、炎癥、動脈粥樣硬化。現(xiàn)總結(jié)目前已知的脂肪因子信號通路，旨在為肥胖癥、糖尿病及各種代謝性疾病發(fā)病機制的研究和治療策略提供線索。

1 增強胰島素敏感性的脂肪因子

1.1 脂聯(lián)素(adiponectin) 脂聯(lián)素的表達起源于脂肪形成的中間階段，血漿循環(huán)系統(tǒng)中的脂聯(lián)素以低分子三聚體、中等分子六聚體以及高分子12～18聚體的形式存在。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類可以提高人類和嚙齒類動物高分子脂聯(lián)素水平，而缺乏脂聯(lián)素的大鼠對噻唑烷二酮類的治療則沒有反應(yīng)［1］。因此，高分子脂聯(lián)素的水平與胰島素敏感性高度相關(guān)，在介導(dǎo)噻唑烷二酮類的抗糖尿病的過程中起重要作用。

脂聯(lián)素抑制糖異生和加強脂質(zhì)氧化的活性與肝臟和肌肉中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-coenzyme A carboxylase，ACC)的激活有關(guān)［2］。脂聯(lián)素通過兩個不同的受體，即脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor，AdipoR)1和AdipoR2實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，它們的廣泛表達可以誘導(dǎo)AMPK的磷酸化和激活。AdipoR1的表達無所不在，而AdipoR2主要在肝臟表達。Yamauchi等［3］報道，在瘦素受體缺陷的db/db小鼠上用肝臟特異的腺病毒表達AdipoR1和AdipoR2可激活5AMPK，從而減少肝葡萄糖異生作用酶的基因表達，如葡萄糖6磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1;減少參與脂肪形成的基因表達，如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C。肝臟AdipoR2基因表達增加了參與肝攝取葡萄糖所有基因的表達，如葡萄糖激酶以及過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)及其靶基因，如酰基輔酶A氧化酶與解耦聯(lián)蛋白2。激活A(yù)MPK可以減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，而兩種受體的表達可增加脂肪酸氧化，降低肝臟三酰甘油水平及改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。相反，針對性地破壞 AdipoR1可導(dǎo)致脂聯(lián)素誘導(dǎo)的AMPK激活中斷，并增加內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和IR。AdipoR2基因剔除可造成PPAR信號通路活性下降及IR。同時破壞AdipoR1和AdipoR2則可完全中斷脂聯(lián)素的結(jié)合與活性，從而導(dǎo)致糖耐量異常及IR。

總之，脂聯(lián)素有強大的胰島素增敏作用，通過結(jié)合AdipoR1和AdipoR2，激活A(yù)MPK、PPAR，推測還有其他目前未知的信號通路。在肥胖相關(guān)的IR個體，脂聯(lián)素和兩個AdipoR的表達都下調(diào)。上調(diào)脂聯(lián)素/AdipoR或提高AdipoR的功能，可能對肥胖相關(guān)的IR是一種有意義的治療策略。

1.2 瘦素 瘦素主要由脂肪細胞表達，瘦素通過可飽和的運輸機制跨越血腦屏障后，經(jīng)腦室周圍器官到達目標神經(jīng)元。瘦素受體有5個亞型LRa～LRe，LRa在腦毛細血管內(nèi)皮細胞和周圍器官廣泛表達，并調(diào)節(jié)瘦素轉(zhuǎn)運;長效瘦素受體LRb僅在下丘腦、腦干和大腦控制食欲、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)鍵區(qū)域表達［4］。

定位于下丘腦和大腦區(qū)域的LRb和下游瘦素信號分子有控制能量平衡、調(diào)節(jié)激素水平以及糖代謝的作用［5］。瘦素作用于穹窿周圍丘腦室旁核、背內(nèi)側(cè)核、下丘腦外側(cè)區(qū)，直接抑制下丘腦的弓狀核神經(jīng)元表達神經(jīng)肽Y和豚鼠相關(guān)蛋白，抑制進食，刺激產(chǎn)熱，并增強外周器官的脂質(zhì)氧化及胰島素敏感性。瘦素也在下丘腦外側(cè)間接控制黑素聚集素和食欲素表達以及中腦邊緣多巴胺能回路。神經(jīng)肽Y和黑素聚集素為促進食欲性肽，抑制表達可使瘦素缺陷的Lepob/ob小鼠肥胖程度減輕。

瘦素在防止三酰甘油在脂肪組織外存儲起到重要作用。在瘦體型的健康個體，瘦素可間接刺激肌肉和肝臟部位的AMPK磷酸化，是放大活化AMPK活性的關(guān)鍵能源傳感器［6］。激活A(yù)MPK可以使ACC和丙二酰輔酶A脫羧酶磷酸化，ACC在脂肪酸合成的第一步催化形成丙二酰輔酶A，丙二酰輔酶A抑制肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(carnitine palmityl transferase 1，CPT-1)，它可以控制脂肪酸進入線粒體運輸。瘦素通過激活A(yù)MPK、抑制ACC、減少丙二酰輔酶A、增加CPT-1活性，促進脂肪酸氧化限制三酰甘油在肝臟和肌肉的沉積。

多數(shù)肥胖個體的瘦素水平增高，但內(nèi)源性瘦素水平的增長并不伴隨其生物學(xué)反應(yīng)同時增長，由此提示存在瘦素抵抗。研究表明，肥胖大鼠的瘦素抵抗與瘦素的跨血腦屏障運輸受損、瘦素介導(dǎo)的酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子信號減少、誘導(dǎo)細胞因子信號抑制因子3生成有關(guān)［4］。大腦中瘦素敏感性的衰減導(dǎo)致AMPK活性減弱、ACC活性增加、脂肪酸合成增加、硬脂酰輔酶A脫氫酶1形成、CPT-1在肝臟和肌肉的活性減少，最終促進三酰甘油在脂肪組織以外的部位(肌肉、肝臟以及胰腺組織中)過量沉積(脂肪變性)。脂肪變性導(dǎo)致神經(jīng)酰胺和各種脂質(zhì)代謝物形成，從而造成肝臟和肌肉胰島素敏感性降低以及胰島素分泌受損［7］。

瘦素也可以直接調(diào)節(jié)胰島素敏感性和胰腺1型細胞功能。在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠身上觀察到，剔除胰腺組織的瘦素受體后可以限制胰島增長和胰島素分泌［8］，從而為人們研究瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰島發(fā)育和肥胖相關(guān)糖尿病之間的關(guān)系提供了一些線索。

1.3 網(wǎng)膜素 網(wǎng)膜素是由內(nèi)臟間質(zhì)脈管細胞而不是脂肪細胞合成的儲脂性特異分泌蛋白。網(wǎng)膜素可增強人類皮下和內(nèi)臟脂肪細胞胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運和Akt磷酸化，提示網(wǎng)膜素可提高胰島素敏感性［9］。人血漿循環(huán)中主要以網(wǎng)膜素1的形式存在，其水平與肥胖及穩(wěn)態(tài)模型確定的IR呈負相關(guān)，而與脂聯(lián)素和高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)［10］。對人網(wǎng)膜脂肪組織離體培養(yǎng)中加入葡萄糖和胰島素會導(dǎo)致劑量依賴性網(wǎng)膜素1的表達減少。此外，對健康個體長期輸注胰島素葡萄糖也觀察到血漿網(wǎng)膜素1水平顯著降低。但網(wǎng)膜素在葡萄糖代謝中的生理作用、網(wǎng)膜素靶組織、受體或相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍需加以確定。

1.4 內(nèi)脂素(visfatin/Nampt/PBEF) Visfatin最初發(fā)現(xiàn)時在腹內(nèi)脂肪中表達豐富，故名內(nèi)脂素。它被認為有增強β細胞前體成熟的作用，并顯示出酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，Nampt)活性，故又稱為前β細胞克隆增強因子(pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF)。Fukahara等［11］報道，visfatin與人類內(nèi)臟脂肪含量以及小鼠模型中肥胖和IR高度相關(guān)，在培養(yǎng)細胞中能與胰島素受體結(jié)合，并激活胰島素受體下游底物，從而模擬胰島素的作用，降低小鼠的血糖水平。最新數(shù)據(jù)指出，visfatin/PBEF/Nampt在胰島β細胞功能實現(xiàn)中起重要的作用。Revollo等［12］證實，Nampt通過非經(jīng)典分泌途徑分泌的細胞外形式在體外或體內(nèi)并沒有表現(xiàn)出模擬胰島素的效果，而是表現(xiàn)出強勁的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生物活性。在體外和體內(nèi)單純Nampt缺乏或使用化學(xué)抑制劑可導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸合成以及葡萄糖刺激胰島β細胞分泌胰島素顯著降低。相反地，攝入Nampt反應(yīng)產(chǎn)物酰胺單核苷酸可改善這些缺陷。總之，目前的研究資料表明，脂肪組織作為visfatin/Nampt/PBEF的一個自然來源可以通過細胞外分泌Nampt和合成NMN調(diào)節(jié)β細胞功能。

1.5 絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin) 絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin)存在于Otsuka Long-Evans Tokushima大鼠的內(nèi)臟脂肪組織，表達隨糖尿病病情的惡化和體質(zhì)量減輕程度下降。給予飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型攝入重組人vaspin，可觀察到糖耐量和胰島素敏感性的改善，表明vaspin可能是一個胰島素增敏的脂肪因子。據(jù)報道，人類vaspin mRNA在內(nèi)臟和皮下脂肪中表達，但受體脂分布類型的調(diào)節(jié)，并與肥胖及IR參數(shù)相關(guān)［13］。vaspin在糖代謝所起的作用仍然需要進一步了解，確定vaspin的底物對了解vaspin如何調(diào)節(jié)IR是至關(guān)重要的。

1.6 Chemerin Chemerin是在肝臟和白色脂肪組織高表達的趨化因子，它通過半胱氨酸蛋白酶途徑活化巨噬細胞，表達chemerin受體趨化因子樣受體1，具有強大的抗炎作用。此外，chemerin是正常脂肪細胞分化和調(diào)節(jié)基因表達至關(guān)重要的細胞因子，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4、脂肪酸合成酶及脂聯(lián)素受體參與糖脂代謝平衡調(diào)節(jié)［14］。有研究報道，chemerin在分化的3T3-L1脂肪細胞中具有促進脂解的作用，可提高3T3-L1脂肪細胞胰島素刺激后的葡萄糖攝取和胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化，這表明chemerin可能會增加脂肪組織的胰島素敏感性［15］。但在肥胖及糖尿病的大鼠中chemerin相關(guān)研究也存在矛盾數(shù)據(jù)，已經(jīng)證明db/db小鼠脂肪組織中chemerin表達比對照組明顯減少，相反地，在糖耐量受損以及糖尿病沙鼠中，脂肪組織chemerin的表達明顯高于葡萄糖耐量正常的沙鼠。因此，還需進一步確定chemerin在糖代謝中的生理作用、靶組織以及相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

2 誘導(dǎo)IR的脂肪因子

2.1 抵抗素 抵抗素屬于一個富含胱氨酸的肽類家族，嚙齒動物的抵抗素主要由脂肪細胞表達和分泌。對嚙齒動物使用抵抗素全身治療或轉(zhuǎn)基因過度表達抵抗素后，觀察到降低了胰島素抑制肝葡萄糖輸出的能力。相反，通過反義寡核苷酸治療剔除retn基因或減少抵抗素蛋白表達后，可以通過激活A(yù)MPK改善胰島素敏感性［17］。Qi等［17］發(fā)現(xiàn)，在瘦素缺陷的Lepob/ob小鼠也出現(xiàn)抵抗素失效，并通過減少能量消耗使體質(zhì)量和脂肪增加;在缺乏抵抗素的Lepob/ob小鼠中，觀察到胰島素敏感性改善，給予抵抗素治療后則逆轉(zhuǎn)這種情況。目前對抵抗素受體的了解甚少，但抵抗素誘導(dǎo)IR的作用與AMPK磷酸化的衰減和細胞因子信號抑制因子3表達增加有關(guān)［18］，它干擾了胰島素受體底物1的激活。因此，抵抗素可能通過與瘦素和脂聯(lián)素類似的目標靶位影響糖代謝。此外，最近發(fā)現(xiàn)抵抗素與腸促胰島素激素和脂蛋白脂酶活性相關(guān)［19］。Zucker大鼠胃抑素水平的慢性升高可增加血漿抵抗素水平;在對3T3-L1脂肪細胞株使用抵抗素或抑胃肽治療后，會抑制AMPK和脂蛋白脂酶的活性;RNA干擾介導(dǎo)抑制抵抗素表達，減弱了胃抑素對AMPK和脂蛋白脂酶的影響，進一步干擾3T3-L1脂肪細胞表達，這表明抵抗素作用于胃抑素信轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游。

2.2 視黃醇結(jié)合蛋白4 Yang等［20］報道，在GLUT4基因剔除小鼠、肥胖和2型糖尿病的人類身上發(fā)現(xiàn)脂肪中視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)水平升高。野生小鼠轉(zhuǎn)基因過度表達RBP4或?qū)σ吧∈笞⑷胫亟MRBP4，通過誘導(dǎo)肝表達有糖異生作用的磷酸烯醇式丙酮酸羧酶及破壞骨骼肌胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以造成IR;相反，RBP4的基因剔除可以提高胰島素敏感性。肥胖、糖耐量低減、2型糖尿病等IR人群，甚至在具有明確2型糖尿病家族病史而形體消瘦的正常血糖個體中均可發(fā)現(xiàn)血清RBP4濃度升高。改善胰島素敏感性的干預(yù)措施，諸如運動訓(xùn)練、改變生活方式，或胃帶捆扎術(shù)可降低人類血清中 RBP4 水平［21］。

2.3 腫瘤壞死因子和白細胞介素6 人類脂肪組織腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達與體質(zhì)量指數(shù)、體脂比率和高胰島素血癥相關(guān)，而減輕體質(zhì)量可伴隨有TNF-α水平的降低。體內(nèi)注入TNF中和抗體可改善肥胖大鼠的IR，而缺乏TNF-α或其受體的肥胖大鼠則對IR的形成表現(xiàn)出保護作用，這些證據(jù)支持TNF在形成肥胖相關(guān)的IR中起關(guān)鍵作用［22］。直接暴露于TNF-α可激活促炎癥途徑，在胰島素受體底物的水平損傷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使肌細胞和棕色脂肪細胞的葡萄糖攝取下降，從而導(dǎo)致這些部位的 IR［23］。

白細胞介素(interleukin，IL)6是第一個被認為可以用作IR和心血管疾病預(yù)測或發(fā)病標志的細胞因子［24］。IL-6通過gp130同型二聚體分子結(jié)合IL-6受體實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。肥胖癥患者實行減肥手術(shù)后IL-6的濃度隨體質(zhì)量減輕和IR改善的程度平行下降。內(nèi)臟脂肪已經(jīng)被證明是人體分泌IL-6的重要部位，其產(chǎn)生的IL-6量至少是皮下脂肪組織的3倍，從而可能造成肝臟部位的IR。正如對飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠使用抗IL-6抗體治療可以改善胰島素敏感性。IL-6-/-小鼠存在IR并發(fā)展為成年性肥胖癥。IL-6參與IR的形成使2型糖尿病和(或)IR患者使用IL-6中和抗體治療成為可能。

3 展望

肥胖已對全球超過10億成年人造成重大的影響。這種肥胖的流行也影響到兒童并逐步年輕化。肥胖與一系列健康問題包括IR和2型糖尿病、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、呼吸道疾病、退行性疾病以及各類癌癥關(guān)系密切。在過去幾十年里人們對肥胖的發(fā)病機制及其代謝后遺癥的了解取得了長足進步。環(huán)境因素，如久坐的生活方式和熱量攝取量增加，再加上不利的基因型，導(dǎo)致了肥胖病的流行。過量內(nèi)臟脂肪堆積改變了脂肪因子的釋放，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的骨骼肌和肝臟IR。IR涉及營養(yǎng)、血糖、胰島素和參與各種組織代謝的重要脂肪因子之間的相互作用。目前，對不同脂肪因子之間生物活性介質(zhì)相互作用的理解仍然是不完全的，它們可能以旁分泌或自分泌機制影響大腦和周邊器官，控制能量平衡，參與IR的病理過程，揭開脂肪因子在肥胖引起的疾病中起到的病理生理作用可能有助于新藥物的研發(fā)。

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