一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

何家禮（綜述），許健瑞（審校）

（1.柳州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院急診科，廣西柳州 545006;2.柳州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校臨床教研室，廣西柳州 545006）

一氧化碳是一種無(wú)色、無(wú)味、無(wú)刺激性的窒息性氣體，機(jī)體短時(shí)間過(guò)量吸入可引發(fā)急性中毒，致機(jī)體多系統(tǒng)損害，以腦組織損害尤為嚴(yán)重。急性一氧化碳中毒急救治療恢復(fù)后，經(jīng)過(guò)數(shù)天至數(shù)周（2～60 d）表現(xiàn)正常或基本正常的間歇期（假愈期），再次出現(xiàn)神經(jīng)精神異常，癥狀表現(xiàn)以急性癡呆為主，有精神意識(shí)、大腦皮質(zhì)局部、錐體及錐體外系功能障礙，臨床上稱為一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（delayed encephalopathy after acute corbon monoxide poisoning，DEACMP），占急性一氧化碳中毒的10%～30%，占重癥一氧化碳中毒的 50%［1］。多年來(lái)，基礎(chǔ)和臨床各個(gè)領(lǐng)域針對(duì)DEACMP的發(fā)病機(jī)制開展了大量研究，并提出多種理論，但目前仍不明確，且無(wú)特效療法，一旦發(fā)生，其傷殘率和病死率均很高，故早期的防治尤為重要，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)就該病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展的相關(guān)研究綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 缺血缺氧、微血栓機(jī)制 急性一氧化碳中毒時(shí)，一氧化碳與血紅蛋白的結(jié)合力是氧與血紅蛋白結(jié)合力的200～250倍，一旦結(jié)合就難以分解，因此不僅降低了血紅蛋白的攜氧能力，而且過(guò)度換氣導(dǎo)致的呼堿進(jìn)一步降低氧在組織內(nèi)的解離，加重細(xì)胞缺氧。另外，一氧化碳與血液外的含鐵蛋白質(zhì)肌紅蛋白、細(xì)胞色素a、細(xì)胞色素P450、氧化氫酶、過(guò)氧化物酶、一氧化氮合酶等也有很高的親和力，能發(fā)生可逆性結(jié)合，直接引起細(xì)胞缺氧［2］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺氧最為敏感，腦組織缺血、缺氧可致局部血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷脫落，血小板黏附及聚集活性增加，白細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，脫落的血小板及白細(xì)胞均可使血管腔狹窄，引起腦梗死、腦水腫及廣泛性的壞死和神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘，其中以大腦白質(zhì)和基底核及蒼白球受損最嚴(yán)重。這種繼發(fā)的血管病變所需的時(shí)間，大體與“假愈期”一致［3］。

1.2 自身免疫機(jī)制 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，免疫反應(yīng)是發(fā)生遲發(fā)性腦病的一種重要損傷機(jī)制，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。Thom 等［4，5］認(rèn)為，DEACMP 與一氧化碳中毒后出現(xiàn)的髓鞘堿性蛋白變性、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛產(chǎn)生以及血漿中的髓過(guò)氧化物酶活化等，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、中性粒細(xì)胞和血小板聚集，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。同樣，趙天智等［6］的研究也提示，CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫可能參與了DEACMP的神經(jīng)元損傷過(guò)程。

1.3 再灌注損傷與自由基、鈣超載機(jī)制 有學(xué)者認(rèn)為，再灌注損傷中自由基和鈣超載的變化可能參與了DEACMP的某些病理?yè)p傷過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)［7］，DEACMP的某些病理生理變化和缺血/再灌注損傷十分類似，再灌注過(guò)程中產(chǎn)生大量的自由基是造成腦部缺血損傷的一個(gè)主要因素。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一氧化碳中毒后腦細(xì)胞中過(guò)氧化物質(zhì)、活性氧自由基等顯著增加，谷胱甘肽過(guò)氧化酶、過(guò)氧化氫酶、維生素E等含量明顯減少，大量自由基使細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，并引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重受損或死亡。此外，再灌注損傷中，細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度與細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可造成線粒體功能障礙，促進(jìn)膜磷脂水解使細(xì)胞膜及細(xì)胞器受損，從而引起細(xì)胞的不可逆損傷。而反復(fù)使用高壓氧極似缺血/再灌注過(guò)程，可使體內(nèi)的氧自由基生成增加［8］，由于自由基可造成所有細(xì)胞生物膜的損害，因此該學(xué)說(shuō)難以解釋“假愈期”和DEACMP損害主要集中在神經(jīng)纖維髓鞘等現(xiàn)象。

1.4 一氧化氮介導(dǎo)的損傷機(jī)制 一氧化氮是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸所形成的一種新的自由基和神經(jīng)遞質(zhì)，NOS是一氧化氮體內(nèi)生物合成的主要限速酶，分為神經(jīng)元型NOS、內(nèi)皮型NOS和誘導(dǎo)型NOS三種類型。研究表明［9］，不同來(lái)源的一氧化氮在急性一氧化碳中毒后不同時(shí)期的損傷效應(yīng)可能不同，神經(jīng)元型NOS的表達(dá)上調(diào)在一氧化碳中毒后最早出現(xiàn)，其來(lái)源的一氧化氮可能參與介導(dǎo)一氧化碳中毒后缺氧缺血早期神經(jīng)損傷。而誘導(dǎo)型NOS的表達(dá)必須通過(guò)內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素1等體液因子誘導(dǎo)生成，一旦被激活，意味著將有大量一氧化氮在相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生，并在神經(jīng)元型NOS來(lái)源的一氧化氮造成神經(jīng)元損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重神經(jīng)元的損害，并介導(dǎo)遲發(fā)性神經(jīng)元損傷。目前，一氧化碳中毒血漿中一氧化氮的變化報(bào)道仍有爭(zhēng)議。Harry等［10］和 Thom 等［11］報(bào)道一氧化碳中毒大鼠血漿中一氧化氮水平增高。而曲愛君等［12］及張永和等［13］報(bào)道的結(jié)果卻與之相反。其原因有待于進(jìn)一步研究。

1.5 細(xì)胞凋亡機(jī)制 凋亡又稱為程序性細(xì)胞死亡。實(shí)驗(yàn)表明［14，15］，急性一氧化碳中毒后，凋亡參與腦細(xì)胞的損傷過(guò)程，并導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)損傷，其主要發(fā)生在海馬、大腦皮質(zhì)及紋狀體內(nèi)。細(xì)胞凋亡在重度中毒后3 d尤為明顯，5～7 d達(dá)高峰，凋亡的高峰時(shí)間與遲發(fā)性腦損傷發(fā)生的時(shí)間極為一致，當(dāng)神經(jīng)元大量凋亡丟失時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突顯出來(lái)［14］。

1.6 興奮性氨基酸機(jī)制 谷氨酸作為一種興奮性氨基酸主要作用于突觸后受體，急性一氧化碳中毒后它在腦中的濃度明顯增加，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣超載來(lái)介導(dǎo)其神經(jīng)毒性作用，給予谷氨酸的受體抑制劑可抑制一氧化碳中毒小鼠海馬的神經(jīng)變性，提示谷氨酸在DEACMP中的確有一定的作用［16］。

2 治療進(jìn)展

對(duì)于DEACMP的治療目前仍處于臨床探索階段，至今尚無(wú)單一特效的救治。原則是針對(duì)上述可能的發(fā)病機(jī)制采取綜合措施，早期診斷和防治，阻斷缺氧引起的病理基礎(chǔ)，促進(jìn)受損腦組織結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)，從而降低傷殘率和病死率。

2.1 高壓氧治療 高壓氧為臨床主要治療方法，應(yīng)用于急性中毒的早期，尤其是重度一氧化碳中毒的搶救有較明確的理論基礎(chǔ)。有文獻(xiàn)報(bào)道，高壓氧聯(lián)合藥物治療DEACMP療效明顯，早期應(yīng)用療效更佳［17-20］。其相關(guān)機(jī)制:①通過(guò)增加血氧含量，提高組織氧供，改善血管通透性，減少滲出和腦水腫，阻斷腦缺氧和腦水腫的惡性循環(huán);②提高腦組織局部氧濃度、阻止脂質(zhì)過(guò)氧化和白細(xì)胞向腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、加速失活的細(xì)胞色素氧化酶再生;③促進(jìn)血管成纖維細(xì)胞的分裂、增生，膠原纖維的形成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立;④降低血液黏度，減少無(wú)氧酵解，減少血小板聚集等。另外，有建議對(duì)無(wú)高壓氧設(shè)備的單位或高壓氧治療有禁忌時(shí)，可考慮采用紫外線照射血液并充氧療法亦有良好效果。目前對(duì)使用高壓氧治療DEACMP仍存爭(zhēng)議，反復(fù)使用高壓氧可出現(xiàn)類似缺血/再灌注過(guò)程的病理變化，且可能使體內(nèi)的氧自由基生成增加，加重腦組織損害 。故有部分學(xué)者認(rèn)為使用的理論依據(jù)不充足，并有建議盡可能不用或僅短時(shí)間內(nèi)常規(guī)鼻導(dǎo)管給氧，避免重復(fù)使用［21-22］。

2.2 降低血液黏度、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞治療 一氧化碳中毒后常致腦微循環(huán)障礙，形成微血栓，嚴(yán)重者出現(xiàn)遲發(fā)性腦病，常見于老年人。臨床上常使用低分子右旋糖酐、丹參或川芎嗪注射液治療DEACMP，可降低血液黏度，改善腦循環(huán)，對(duì)防治DEACMP有十分積極的作用。且在中毒早期同時(shí)給予腦活素、胞二磷膽堿、三磷酸腺苷、煙酸、維生素C、維生素E等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞及改善腦代謝藥物治療效果更佳。

2.3 解除腦水腫和降低顱內(nèi)壓 腦水腫常出現(xiàn)在急性一氧化碳中毒后2～4 h、24～48 h達(dá)高峰，故及早應(yīng)用高滲脫水劑、大劑量糖皮質(zhì)激素、利尿劑等可促進(jìn)腦血液循環(huán)，維持呼吸循環(huán)功能，有助于防治腦水腫。但需注意的是，長(zhǎng)時(shí)間使用脫水劑，可使血液濃縮，血黏度增高，加重腦循環(huán)障礙，不利于DEACMP的恢復(fù)。

2.4 自由基清除劑、鈣通道拮抗劑 鈣超載及自由基所引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用均參與了腦組織損傷的過(guò)程。因此，于急性中毒早期給予維生素C、維生素E、泛癸利酮、超氧化物歧化酶等抗氧化劑及自由基清除劑依達(dá)拉奉治療有助于防治DEACMP。而鈣通道拮抗劑尼莫地平對(duì)缺血性腦損傷有良好的保護(hù)作用，有研究者發(fā)現(xiàn)尼莫地平能顯著降低一氧化碳中毒小鼠急性期病死率和總病死率，并改善中毒所致的學(xué)習(xí)記憶能力的損傷，避免海馬神經(jīng)元延遲性死亡，阻遏單胺氧化酶活性的異常升高［23］。有人在臨床上將其與前者聯(lián)用，效果顯著［24］。

2.5 對(duì)癥支持治療 DEACMP的病程較長(zhǎng)，常伴有精神和錐體外系癥狀，積極合理的臨床治療有助于縮短病程，改善預(yù)后。對(duì)頻繁抽搐、極度煩躁不安者使用安定等抗驚劑;肌張力增高者使用安坦、美多巴等。治療和護(hù)理上注意水電解質(zhì)平衡，保證充足營(yíng)養(yǎng)，積極治療并發(fā)癥，防治感染，充分休息，避免各種精神刺激和意外事件的發(fā)生。此外，條件允許者可輔予心理治療等，均有利遲發(fā)腦病的恢復(fù)。

3 展望

目前有關(guān)DEACMP發(fā)病機(jī)制研究仍集中在腦組織缺血缺氧、免疫反應(yīng)、自由基損傷、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞凋亡等研究上，DEACMP顯然是多種因素作用的結(jié)果，這些因素雖可能參與了遲發(fā)腦病的發(fā)病過(guò)程，卻仍不能對(duì)其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制提出滿意的解釋。近年來(lái)，在哺乳類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪源性干細(xì)胞移植可減少顱腦損傷動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，有助于神經(jīng)功能恢復(fù)。可以相信隨著DEACMP動(dòng)物模型制備的日益成熟，這方面的研究必將不斷深入，從而給臨床治療提供可靠的理論依據(jù)，進(jìn)一步提高DEACMP防治水平。

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