路 暢(綜述)，王 欣(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，北京100026)

生殖道感染是目前女性生殖健康中的一個重要問題，圍生期下生殖道感染是導(dǎo)致產(chǎn)婦胎膜早破、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染、產(chǎn)褥感染和圍生兒死亡的重要原因之一。早產(chǎn)的新生兒死亡率明顯高于足月新生兒，已經(jīng)為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同。因此，下生殖道感染是圍生期保健所面臨的一個重要問題，如何及早的發(fā)現(xiàn)，有效地治療下生殖道感染是改善母嬰預(yù)后的關(guān)鍵。

1 下生殖道感染的研究現(xiàn)狀

生殖道感染是婦科常見的感染，1996年WHO給予的定義是由原本正常存在生殖道或醫(yī)療操作過程中或在性接觸時，由外界微生物進(jìn)入生殖道引起的感染。生殖道感染包括性傳播感染及非性傳播感染，即內(nèi)源性和醫(yī)源性感染。從生殖道感染的部位上，生殖道感染分為上生殖道感染和下生殖道感染。下生殖道感染包括外陰炎、陰道炎、宮頸炎和尿道炎。據(jù)Mercer［1］報道，胎膜早破導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生率占妊娠總數(shù)的2%～3%，約占整個早產(chǎn)的1/3，其中70%～80%的孕婦在1周內(nèi)分娩。目前，國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為生殖道感染病原微生物上行性感染是引起胎膜早破的主要原因［2］。胎膜早破患者經(jīng)腹羊膜腔穿刺，羊水細(xì)菌培養(yǎng)28%～50%呈陽性，其微生物分離結(jié)果往往與宮頸內(nèi)口分泌物培養(yǎng)結(jié)果相同。周健等［3］報道，最常見的感染通路為來自下生殖道的上行性感染。常見的感染病原體有B組溶血性鏈球菌(group B hemolytic Streptococci，GBS)、解脲支原體(urea plasma Urealyticum，UU)、沙眼衣原體、生殖支原體、弓形蟲、淋球菌和某些厭氧菌。而且馬薇等［4］研究發(fā)現(xiàn)，正常孕婦陰道菌群包括:乳酸桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、沙眼衣原體、大腸埃希菌等。而在胎膜早破孕婦陰道分泌物中，乳酸桿菌明顯下降，主要為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌 、白色念珠菌，特異的菌群為 α、β溶血性鏈球菌。早產(chǎn)是圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因，國內(nèi)外早產(chǎn)的發(fā)生率基本穩(wěn)定在5%～15%，此比例在過去20年中保持不變，并未因?qū)υ绠a(chǎn)的認(rèn)識加深而下降［5］。生殖道感染致胎膜早破早產(chǎn)處理復(fù)雜化，主要的危害是宮腔感染、胎兒窘迫、臍帶脫垂、胎肺發(fā)育不良、呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血、高膽紅素血癥等，遠(yuǎn)期還可能發(fā)生肺炎、視力障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良而引起智力低下。

2 下生殖道各種病原微生物和母嬰結(jié)局

2.1 GBS GBS(無乳鏈球菌)是一兼性革蘭陽性雙球菌。根據(jù)細(xì)胞壁上具有特異性的S物質(zhì)，GBS分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等至少 7 個血清型，另外，約1%的GBS無S物質(zhì)，為不定型。GBS的毒力與型特異的莢膜多糖抗原、脂磷壁酸、神經(jīng)氨酸酶等有關(guān)。

20世紀(jì)70年代以來，GBS已被西方國家列為圍生期感染的首要病原菌之一［6］，證明它與早產(chǎn)、胎膜早破、晚期流產(chǎn)、產(chǎn)褥感染、低出生體質(zhì)量兒、新生兒敗血癥等有關(guān)。美國、北歐、發(fā)展中國家的GBS帶菌率相近，為5%～35%［7］。北京天壇醫(yī)院張景華等［8］報道為13%，馬延敏等［9］報道1039例孕婦分別在妊娠中期和晚期的GBS篩查結(jié)果，帶菌率為11.07%，與國內(nèi)外的報道基本相近。朱敏等［10］認(rèn)為，GBS對絨毛膜的吸附及穿透力最強(qiáng)，因而危害也最大。GBS上行感染胎膜，使胎膜局部張力減低，從而導(dǎo)致胎膜早破;并且GBS感染可誘發(fā)宮縮，導(dǎo)致早產(chǎn)，從而增加了早產(chǎn)的發(fā)生率。但是朱敏等也指出，早產(chǎn)往往與孕晚期及分娩時的GBS感染相關(guān)，而與孕早、中期的GBS攜帶無明顯關(guān)系。孟凡等［11］通過對妊娠期早、中孕期婦女生殖道GBS帶菌者分析，得出結(jié)論:如無誘因GBS在妊娠中期尚不能上行直接侵入羊膜腔引起宮內(nèi)感染。

對于胎膜早破患者，GBS是產(chǎn)褥感染的重要致病菌，嚴(yán)重影響產(chǎn)婦健康。GBS對胎膜早破、早產(chǎn)的影響，取決于致病菌株的菌型和預(yù)防感染的抗生素的應(yīng)用。GBS的細(xì)菌培養(yǎng)需要選擇性培養(yǎng)基，而且尚無快速診斷試驗(yàn)?zāi)軌蛱娲x擇性培養(yǎng)基作為篩查試驗(yàn)。楊永弘等［12］報道，采用族和型特異抗血清進(jìn)行免疫學(xué)試驗(yàn)，最后才能確定是否是GBS，是哪一型。故GBS的診斷和分型在臨床工作中仍是一個問題。GBS的臨床治療:①據(jù)國外學(xué)者報道，所有GBS菌株均對青霉素敏感［13］。這說明青霉素仍是治療GBS的首選藥物。國內(nèi)報道顯示，我國妊娠婦女生殖道GBS對青霉素及氨芐青霉素敏感或中度敏感，對頭孢類敏感，而對紅霉素、克林霉素的耐藥率分為8.5%、20.5%［14］。目前，GBS 在世界范圍內(nèi)的耐藥現(xiàn)象呈逐年上升趨勢。美國疾病控制中心建議，不要在分娩期間常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染，因?yàn)檫@不僅可造成其他細(xì)菌所致感染的發(fā)生率和嚴(yán)重度增加，還可導(dǎo)致GBS耐藥性的迅速產(chǎn)生［15］。而對于已產(chǎn)生耐藥性的GBS菌株應(yīng)選用何種有效的抗生素，仍是目前臨床工作中值得探討的問題。②免疫預(yù)防:分娩時給予免疫球蛋白、單克隆抗體，各種血清型疫苗、GBSⅢ型相關(guān)的抗基因型單鏈可變片段，均可通過免疫產(chǎn)婦來保護(hù)子代免受或少受感染。但是，疫苗還停留在實(shí)驗(yàn)階段，何種疫苗最好、何時應(yīng)用效果最佳等問題仍有爭論。但大量的動物實(shí)驗(yàn)已為其將來在臨床上的應(yīng)用提供了依據(jù)。

在國內(nèi)外，GBS都是嚴(yán)重威脅母兒安全的一種常見致病菌。在孕中、晚期對所有孕婦進(jìn)行篩查非常必要。對那些有帶菌可能的高危孕婦還應(yīng)在產(chǎn)前及產(chǎn)時反復(fù)進(jìn)行檢查，以提高檢出率。GBS是下生殖道感染中相當(dāng)重要的致病菌株，如何早日解決耐藥問題和找到疫苗對預(yù)防胎膜早破、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染、產(chǎn)褥感染和降低新生兒病率有著戰(zhàn)略意義。

2.2 衣原體和支原體

2.2.1 衣原體感染 在衣原體種屬中，已被認(rèn)識的有4種:沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體、肺炎衣原體、羊群衣原體。目前與妊娠期各種并發(fā)癥尤其是胎膜早破、早產(chǎn)相關(guān)的一類是沙眼衣原體。沙眼衣原體是引起性傳播疾病的主要病原體之一，在歐美已超過淋病居首位［16］，主要通過性交傳播。妊娠期感染衣原體后胎膜早破與早產(chǎn)的發(fā)生率明顯增加。目前有統(tǒng)計學(xué)資料證實(shí)，胎膜早破孕婦宮頸分泌物中，衣原體陽性率明顯高于對照組，且衣原體感染的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率也明顯高于對照組。管立學(xué)等［17］研究胎膜早破孕婦123例，宮頸沙眼衣原體感染率為42.28%，正常孕婦58例，宮頸沙眼衣原體感染率為8.62%，考慮胎膜早破為宮頸沙眼衣原體上行性感染，侵犯胎膜所致。生殖道衣原體還可導(dǎo)致產(chǎn)褥病率和產(chǎn)褥感染的增加，沈犁等［18］曾報道，沙眼衣原體感染孕婦，產(chǎn)褥期子宮內(nèi)膜炎發(fā)病率為28.6%，明顯高于沙眼衣原體陰性孕婦的8.1%。孕期衣原體感染是人們關(guān)注的重點(diǎn)。孕婦的宮頸衣原體感染率為2%～37%，在美國約估計為5%。作為生殖道病原菌之一，衣原體上行性感染，侵襲胎膜，使妊娠期縮短，胎膜早破發(fā)生率提前，導(dǎo)致早產(chǎn)。沙眼衣原體感染控制困難，源于以下因素:無特異性的癥狀和體征、臨床癥狀和體征不明顯、缺乏檢測沙眼衣原體必需的實(shí)驗(yàn)設(shè)備、檢測費(fèi)用高技術(shù)要求高、臨床醫(yī)師相關(guān)知識欠缺以及缺乏充足條件篩選高危人群并進(jìn)行追蹤治療性伴侶。盡管至今還沒有足夠的前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，妊娠期對衣原體感染者進(jìn)行治療可以減少早產(chǎn)胎膜早破以及低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)孕婦患沙眼衣原體感染必須盡早治療，其性伴侶也應(yīng)同時接受系統(tǒng)治療，以降低母嬰間沙眼衣原體的傳播，同時減少衣原體在人群的傳播。孕期宮頸沙眼衣原體感染具體用藥方案如下(以下方案任選一項(xiàng))［19］:①阿奇霉素(azithromycin)1 g，頓服。②紅霉素500 mg，4次/d，連用7 d;如不耐受改為250 mg，4 次/d，連用 14 d。③琥乙紅霉素 800 mg，4次/d，共 7 d，或琥乙紅霉素 400 mg，4 次/d，共14 d。④羥氨芐青霉素500 mg，4次/d，連用7 d。對于已經(jīng)胎膜早破并有早產(chǎn)傾向，合并衣原體感染的患者，首選阿奇霉素治療，并對衣原體感染進(jìn)行檢測，復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)，減少衣原體對母嬰預(yù)后的影響。

2.2.2 支原體感染 支原體作為一組獨(dú)特的微生物，通常寄居在呼吸道和生殖道黏膜。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了感染人類的許多抗原性不同的支原體種類，包括生殖器支原體和肺炎支原體，生殖道器支原體包括UU、人型支原體、生殖支原體等。生殖道支原體感染，其致病機(jī)制大致如下［20］:①支原體分泌的有毒代謝產(chǎn)物破壞機(jī)體微生態(tài)，損傷宿主組織器官。如UU分解尿素產(chǎn)生氨，破壞了作為陰道天然屏障的弱酸性環(huán)境。②支原體釋放磷脂酶對機(jī)體具有直接損傷作用，并能使花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?，促進(jìn)炎性反應(yīng)及子宮收縮。③支原體對宿主細(xì)胞的黏附作用，使新生兒呼吸道纖毛受損壞。④支原體的免疫刺激作用致宿主免疫活性細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子而損傷器官或組織。

作為生殖道感染其中一種病原菌，支原體感染不僅直接作用于機(jī)體本身，而且破壞機(jī)體微生態(tài)，侵襲胎膜，導(dǎo)致胎膜早破的提前發(fā)生，并加劇早產(chǎn)的發(fā)生。宣仲英等［21］報道，支原體感染會破壞免疫平衡，引起胎膜早破，胎兒宮內(nèi)感染或早產(chǎn)。然而，近年許多研究表明，當(dāng)下生殖道分泌物培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)UU時，并不增加不良妊娠結(jié)局［22］。Gibbs 等［23］在 1997 年回顧美國近30年生殖道支原體與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系的研究，其中最大的一項(xiàng)研究包括5000例孕婦，發(fā)現(xiàn)UU與早產(chǎn)、低體質(zhì)量出生或胎膜早破無明顯相關(guān)。支原體作為生殖道正常菌群之一，當(dāng)它呈正常攜帶狀態(tài)時，免疫系統(tǒng)維持保護(hù)抑制功能，它本身對妊娠結(jié)局無明顯影響。但是，當(dāng)支原體破壞免疫平衡，導(dǎo)致微生態(tài)環(huán)境改變，伴有其他細(xì)菌感染時，增加胎膜早破、早產(chǎn)、產(chǎn)褥感染等的發(fā)病率。因此，妊娠期支原體陽性者，檢測其他細(xì)菌(如GBS)、衣原體等，如不伴其他微生物感染，則對妊娠結(jié)局無影響，不需要治療。如果同時檢出上述微生物應(yīng)及時給予治療。治療原則如下［19］:UU感染者首選紅霉素500 mg，4 次/d，1～2 周;或阿奇霉素0.5 g，1 次/d，口服，共3 d;或羅紅霉素150 mg，2次/d，共7 d。人型支原體感染者克林霉素效果優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，劑量為0.3 g，3 次/d，共 7～10 d。

2.3 細(xì)菌性陰道病 細(xì)菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)為陰道內(nèi)正常菌群失調(diào)所致的一種混合感染。BV是一種常見的陰道感染性疾病，是引起異常陰道分泌物的主要原因，在孕期發(fā)病率為 10%～30%［24］。

國外多項(xiàng)研究表明［25］，BV是發(fā)生胎膜早破早產(chǎn)的危險因素，這是因?yàn)榕cBV相關(guān)的微生物和炎性細(xì)胞可產(chǎn)生多種酶:唾液酸酶、磷脂酶A2、磷脂酶C和多種蛋白分解酶(例如黏蛋白酶、IgA蛋白酶、膠原酶、彈性蛋白酶)，唾液酸酶能阻斷連接組織糖蛋白、糖脂與唾液酸之間的α-糖苷鍵，當(dāng)組織暴露于唾液酸酶時，糖鏈斷裂，細(xì)菌對其黏附增加。細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)胞因子能克服宿主的防御機(jī)制使細(xì)菌進(jìn)入上生殖道，細(xì)菌產(chǎn)生酯酶和蛋白酶能降解宮頸黏液，有助于致病菌穿透宮頸黏液屏障而進(jìn)入宮腔，還能消化胎膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)成分，降低胎膜的強(qiáng)度和彈性，導(dǎo)致胎膜破裂，細(xì)菌產(chǎn)物還可以促進(jìn)胎膜和蛻膜花生四烯酸的釋放，促進(jìn)前列腺素合成，子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)。田志紅等［26］研究發(fā)現(xiàn)，BV與早產(chǎn)和未足月胎膜早破密切相關(guān)，并且經(jīng)過治療，早產(chǎn)率和足月前胎膜早破的發(fā)生率明顯降低。

BV作為孕期一種常見生殖道感染，有很高的發(fā)病率，它直接導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局，增加胎膜早破早產(chǎn)發(fā)病率。因此，對低危無癥狀孕婦篩查和治療BV可降低早產(chǎn)和產(chǎn)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率。目前國內(nèi)外一致認(rèn)為，具有以下4項(xiàng)中3項(xiàng)陽性者，即可診斷:①勻質(zhì)、稀薄、白色的陰道分泌物。②陰道pH值＞4.5(pH 值通常為4.7～5.7，多為5.0～5.5)。③胺臭味試驗(yàn)陽性。④線索細(xì)胞陽性。治療方案(2006年美國疾病預(yù)防控制中心陰道炎的治療方案)［27］:①甲硝唑 500 mg，2次/d，口服，共 7 d;②甲硝唑250 mg，3 次/d，口服，共 7 d;③氯潔霉素 300 mg，2次/d，口服，共7 d。目前有研究表明［27］，應(yīng)用乳酸菌活菌膠囊改善陰道菌群條件，與傳統(tǒng)治療藥物甲硝唑相比，治療效果相仿并且安全，無不良反應(yīng)，孕婦易于接受，尤其適用于妊娠期細(xì)菌性陰道病的治療。

2.4 生殖道感染中的其他病原菌 生殖道感染，特別是妊娠期生殖道感染，除了上述B組鏈球菌、支原體和衣原體、BV以外，常見的還有滴蟲、真菌以及各種病毒感染等。各種條件、非條件致病菌的出現(xiàn)，是陰道菌群的失衡的表現(xiàn)，直接或間接地導(dǎo)致病原微生物的上行性感染，從而引起胎膜早破、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染的發(fā)生，影響母嬰結(jié)局。

3 結(jié)語

孕期治療下生殖道感染尤為重要，針對不同病原菌給予有效治療，加強(qiáng)孕期衛(wèi)生指導(dǎo)，對主訴白帶異?；蛲怅庩幍鲤W者要及早取樣進(jìn)行檢查。凡是在孕期合并有陰道炎者要盡早給予治療，以減少胎膜早破、早產(chǎn)和產(chǎn)褥感染的發(fā)病率，而在分娩時有生殖道感染征象，特別是胎膜早破時間超過24 h的患者，胎盤母面取拭子作細(xì)菌培養(yǎng)，胎盤送病理，并以此實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果作為產(chǎn)后控制和治療感染的臨床依據(jù)，從而降低母嬰并發(fā)癥的發(fā)生，提高產(chǎn)科質(zhì)量。

［1］Mercer BM.Antibiotic therapy for preterm premature rupture of membranes［J］.Clin Obstet Gynecol，1998，41(2):461-468.

［2］豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)(8年制教材)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:101.

［3］周健，段濤.未足月胎膜早破的病因?qū)W研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22(6):457.

［4］馬薇，周昌菊.胎膜早破與早產(chǎn)［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2005，21(11):647.

［5］金鎮(zhèn)，王偉.早產(chǎn)的定義及診斷［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2003，19(2):3-4.

［6］American Academy of Pediatrics.Revised guidelines for prevention of early-onset GBS infection［J］.Pediatrics，1997，99(3):489-496.

［7］Baker CJ.Group B Streptococcal infection［M］//Remington TA，Klein JO，et al.Infectious disease of the fetus and newborn infant.3rd ed.Philadelphia:Saunder，1990:742-809.

［8］張景華，袁林，楊永弘，等.600名健康婦女及其所娩新生兒B族鏈球菌帶菌情況的研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，1995，16(1):36-38.

［9］馬延敏，吳連方，黃醒華，等.孕婦B族溶血性鏈球菌帶菌與母嬰預(yù)后的關(guān)系［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2000，35(1):34.

［10］朱敏，范建霞.圍產(chǎn)期B族鏈球菌感染的研究進(jìn)展［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40(2):137-140.

［11］孟凡，黃醒華.妊娠早、中期生殖道B族鏈球菌帶菌情況研究［J］.北京醫(yī)學(xué)，2004，26(2):103.

［12］楊永弘，朱蔭芝.B族鏈球菌感染的研究進(jìn)展［J］.北京醫(yī)學(xué)，1997，19(3):170.

［13］Matsubara K，Nishiyama Y，Katayama K，et al.Change of antimicrobial susceptibility of group B Streptococci over 15 years in Japan［J］.J Antimicrob Chemother，2001，48(4):579-582.

［14］王詠紅，申阿東，佟月娟.12種抗生素對B族鏈球菌體外抗菌活性研究［J］.中華兒科雜志，2001，39(2):85-87.

［15］Schrag S，Gorwitz R，F(xiàn)ultz-Butts K，et al.Prevention of perinatal group B Streptococcal disease.Revised guidelines from CDC［J］.MMWR Recomm Rep，2002，51(RR-11):1-22.

［16］Gaydos CA，Theodore M，Dalesio N，et al.Comparison of three nucleic acid amp lification tests for detection of Chlamydia trachomatis in urine specimens［J］.J Clin Microbiol，2004，42(7):3041-3045.

［17］管立學(xué)，馬鳳珍，王悅娥，等.沙眼衣原體和人巨細(xì)胞病毒感染與胎膜早破的關(guān)系［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，1997，32(4):230-231.

［18］沈犁，吳仕孝，劉官信，等.圍產(chǎn)期沙眼衣原體感染的研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，1995，30(12):714-717

［19］楊慧霞，張岱.妊娠期沙眼衣原體及支原體感染治療原則［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志.2005，21(11):652-653.

［20］周衛(wèi)衛(wèi)，馮小靜.女性生殖道支原體和衣原體感染對妊娠的影響［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2005，21(11):649.

［21］宣仲英，陳瑜.胎膜早破與支原體宮內(nèi)感染的關(guān)系［J］.中國婦幼保健，2007，22(12):1626-1627.

［22］Carey JC，Blackwelder WC，Nugent RP，et al.Anteparterm culture for urea plasma Urealyticum are not useful in predicting p regnancy outcome［J］.Am J Obstet Gynecol，1991，164(3):728-733.

［23］Gibbs RS，Eschenbach DA.Use of antibiotics to prevent preterm birth［J］.Am J Obstet Gynecol，1997，177(2):375-380.

［24］Kekki M，K-arki T，Kotomaki T，et al.Cost-effectiveness of screening and treatment for bacterial vagmosis in early pregnancy amongwomen at low risk for preterm birth［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83(1):27-36.

［25］Howe L，Wiggins R，SoothiU PW，et al.Mucinase and sialidase activity of the vaginalmicrofiora:implications for the pathogenesis of pretem labor［J］.Int J STD AIDS，1999，10(7):442-447.

［26］田志紅，黃醒華.妊娠期細(xì)菌性陰道病的研究［J］.中國婦幼保健，2007，22(4):440

［27］樊尚榮.2006年美國疾病控制中心陰道炎的治療方案［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2006，9(18):1529-1531.