人尾加壓素Ⅱ及其受體GPR14與2型糖尿病

高 瑞(綜述)，黃貴心(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東湛江524001)

尾加壓素(urotensin，UⅡ)是1967年首先在硬骨魚尾部下垂體提取出來，1998年Coulouarn首次從人體中克隆出，即hUⅡ，是一種具有11個(gè)氨基酸的生長抑素樣環(huán)肽，其活性中心定位于C末端的環(huán)狀六肽結(jié)構(gòu)，主要在心血管系統(tǒng)表達(dá)。目前認(rèn)為是最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，具有種屬普遍性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該基因的某些多態(tài)性位點(diǎn)與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。1999年，Ames等［1］從人類基因克隆出hUⅡ的特異性受體G蛋白耦聯(lián)受體 14(G protein-coupled receptor 14，GPR14)，它是一種孤立的G蛋白耦聯(lián)受體(孤兒受體，orphan receptor)，人類GPR14按照受體命名和藥物分類法被國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)命名為UT受體。廣泛分布于血管平滑肌、心肌、胰腺及神經(jīng)系統(tǒng)。UⅡ與其受體結(jié)合后，可以引起血管平滑肌強(qiáng)烈收縮，其縮血管效應(yīng)比內(nèi)皮素強(qiáng)十余倍。Richard等［2］發(fā)現(xiàn)，UⅡ與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素1、腎上腺髓質(zhì)素血漿水平高度相關(guān)，從而推測UⅡ可能由內(nèi)皮組織合成和釋放。同時(shí)，有研究表明，T2DM患者血漿UⅡ水平升高，血管上皮細(xì)胞是UⅡ在血中的一個(gè)重要來源。升高的血漿UⅡ水平在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中可能是一個(gè)至關(guān)重要的因素［3］?，F(xiàn)就 hUⅡ及其受體GPR14在T2DM中的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及治療進(jìn)展予以綜述。

1 hUⅡ及其受體GPR14的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)效應(yīng)

目前，許多物種中都可克隆出UⅡ，不同物種UⅡ的結(jié)構(gòu)有差異，如魚及蛙的UⅡ各由12個(gè)和13個(gè)氨基酸殘基組成，而人的UⅡ僅由11個(gè)氨基酸殘基組成，但都有一環(huán)形結(jié)構(gòu)即 C末端6～11位環(huán)狀六肽，序列為半胱氨酸-苯丙氨酸-色氨酸-賴氨酸-酪氨酸-半胱氨酸(Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys)。此環(huán)狀六肽是UⅡ的活性中心，即收縮血管的最小活性中心，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)它還是一種有絲分裂原，可見從魚類到人類，UⅡ的環(huán)形活性中心相當(dāng)保守，其中Trp-Lys-Tyr起相當(dāng)重要的作用［3］。UⅡ及受體的分布很普遍。在魚類，UⅡ廣泛分布于尾部神經(jīng)分泌系統(tǒng)(下垂體);在兩棲類和哺乳類，UⅡ前體基因mRNA主要在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá);在人類，UⅡ主要分布于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，在骨骼肌和大腦皮質(zhì)分布水平也較高，腎皮質(zhì)和左心室分布較低，心房、心臟傳導(dǎo)組織及肺實(shí)質(zhì)有少量分布。GPR14mRNA在心臟和胰腺中較豐富。越來越多的證據(jù)已表明，除了肥大細(xì)胞，GPR14可以表達(dá)在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。血漿UⅡ水平增加與血管內(nèi)皮功能障礙和損害的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。目前一致認(rèn)為，血糖調(diào)節(jié)受損的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗，其直接結(jié)果是導(dǎo)致血糖升高，高血糖對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響主要通過以下幾個(gè)方面:①一氧化氮活性改變;②血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子的影響;③內(nèi)皮素1活性的改變;④ 血管緊張素Ⅱ活性的改變。UⅡ與其受體GPR14結(jié)合后引起多種生物學(xué)效應(yīng)，如調(diào)節(jié)心肌收縮力、影響血流動(dòng)力學(xué)、促絲裂作用、調(diào)節(jié)代謝及滲透壓平衡，收縮呼吸道等。提示UⅡ可能在心血管、內(nèi)分泌和腎臟疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。有研究表明，T2DM患者血清UⅡ顯著高于正常人。哺乳動(dòng)物體內(nèi)UⅡ主要存在于神經(jīng)和心血管系統(tǒng)中，可以與GPR14結(jié)合后影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流，從而造成胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻滯，最終引起胰島素分泌障礙。近年的研究發(fā)現(xiàn)，UⅡ與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。糖尿病患者血漿、尿液及腎臟組織UⅡ表達(dá)明顯高于正常人。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大鼠胰腺灌注UⅡ引起胰島素釋放被抑制。糖尿病大鼠長期口服選擇性UⅡ受體拮抗劑，可以改善存活率，增加胰島素水平，降低糖、脂及血紅蛋白的代謝水平，還增加腎血流量、延緩蛋白尿排泄及腎功能損害發(fā)生，提示UⅡ在胰島素分泌和糖尿病腎病發(fā)展過程中起了一個(gè)獨(dú)特的作用［4］。

2 hUⅡ及其受體GPR14與T2DM

目前，大量的研究表明，T2DM的發(fā)病機(jī)制與并發(fā)癥的產(chǎn)生都涉及神經(jīng)調(diào)節(jié)激素UⅡ及其受體GPR14。UⅡ注入大鼠胰腺中可抑制碳水化合物刺激的胰島素分泌。鏈脲佐霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌的 UⅡ和受體 GPR14 表達(dá)增加［5］。Clozel等［6］發(fā)現(xiàn)，UⅡ受體拮抗劑Palosuran可增加胰島素的釋放并提高DM大鼠的存活率。這些實(shí)驗(yàn)均提示UⅡ抑制胰島素的釋放，進(jìn)而證實(shí)UⅡ與T2DM發(fā)病有關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，UⅡ基因多態(tài)性和T2DM有關(guān)。UⅡ基因UTS2及其受體基因UTS2R分別位于IP36-P32和17q25，3，兩者所在的區(qū)域都被研究證實(shí)與T2DM有著潛在的聯(lián)系［7］。Wenyi等［8］用限制性片段長度多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)T2DM患者UⅡ的89N基因型頻率高于老年對(duì)照組和正常對(duì)照組。最近的研究顯示，兩種UⅡ基因GGT單倍體(－605G、143G和3836T)和UT基因AC單倍體(－11640A和8515C)均和胰島素抵抗和糖耐量減低相關(guān)［9］。國內(nèi)學(xué)者報(bào)道，即UⅡ的rS228648G/G型和漢族人T2DM的發(fā)生有關(guān)。不但在T2DM的發(fā)病機(jī)制中，而且在T2DM的慢性并發(fā)癥中也被證實(shí)有UⅡ及其受體參與，如糖尿病心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等。Totsune等［10］發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的血漿UⅡ較對(duì)照組高，但血漿UⅡ濃度和空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐水平均無相關(guān)性。也有不同的報(bào)道表明UⅡ和年齡、腎功能及糖尿病無明顯相關(guān)關(guān)系。國內(nèi)的曹軍等［11］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿UⅡ的濃度顯著低于正常組。結(jié)果不一致的原因可能是由于UⅡ?qū)τ谘堑恼{(diào)節(jié)具有雙重性的緣故。UⅡ使血糖下降的機(jī)制有以下幾個(gè)方面:①通過激活磷酸戊糖途徑中的6-磷酸葡萄糖脫氫酶，引起6-磷酸葡萄糖脫氫，脫下的H使NADP+還原成NADPH，進(jìn)一步促進(jìn)游離脂肪酸的合成，起到了降血糖的作用;②激活糖原合成酶的活性，促使葡萄糖進(jìn)入肝臟和肌組織合成糖原，使血糖下降。然而，UⅡ還可以升高血糖，途徑為:①UⅡ增強(qiáng)肝臟葡萄糖6-磷酸酶的活性，促進(jìn)肝糖原的分解而升高血糖;②UⅡ?qū)σ认佴录?xì)胞釋放胰島素產(chǎn)生抑制效應(yīng)，這種抑制作用是借助于GPR14間接引起血糖升高;③UⅡ還可以促進(jìn)腎上腺素和ACTH的釋放而升高血糖。結(jié)合上述，說明UⅡ在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用還需更多的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。

2.1 hUⅡ及其受體GPR14與糖尿病大血管病變糖尿病大血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的最主要原因之一。糖尿病大血管病變主要是指在中等或較大的動(dòng)脈發(fā)生了粥樣硬化，主要累及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和周圍血管等大血管，臨床常見疾病，如冠心病、腦卒中、下肢動(dòng)脈硬化和壞疽等。T2DM大血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈壁的粥樣硬化。眾多的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與胰島素抵抗程度有關(guān)。動(dòng)脈血管內(nèi)膜-中層厚度(artery intima-media thickness，IMT)增厚是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的早期階段，斑塊形成為其明顯特征。頸動(dòng)脈因其解剖部位比較容易尋找和固定，故被作為超聲檢測動(dòng)脈狀態(tài)的主要血管。有研究表明，在糖尿病患者中，頸動(dòng)脈IMT增厚者的血漿UⅡ水平較頸動(dòng)脈IMT正常者及頸動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊形成者高，頸動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊形成者血漿UⅡ水平較頸動(dòng)脈IMT正常者高，提示UⅡ在糖尿病大血管病變進(jìn)程中，特別是在局部斑塊形成中起較重要的作用。因此，檢測血漿UⅡ水平可作為提示糖尿病并發(fā)大血管病變的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

Papadopoulos等［12］研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化患者動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、肌內(nèi)膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中hUⅡ表達(dá)均增加，其表達(dá)的改變與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)。Ames等［1］首先發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和富含脂質(zhì)沉積的平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有 UⅡ高表達(dá)，而 Bousette等［13］研究發(fā)現(xiàn)，UⅡ不僅在頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊有表達(dá)，在白細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞中也高表達(dá)，這些均提示UⅡ在冠心病發(fā)病中有重要意義。Behm等［14］給貓靜脈推注UⅡ能引起“經(jīng)典系統(tǒng)性高血壓反應(yīng)”。UⅡ注入大鼠側(cè)腦室引起高血壓和心動(dòng)過速，這種作用可以被酚妥拉明抑制，提示是直接作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果。Cheung等［15］采用橫斷面病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者的血漿UⅡ水平高于血壓正常者，并與收縮壓直接相關(guān)。有研究表明，hUⅡ在心力衰竭發(fā)病中可能扮演了一個(gè)重要角色［16］。例如，用放射免疫法測定取自充血性心力衰竭患者不同部位的血樣本中hUⅡ水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，缺血性或非缺血性慢性心力衰竭患者血漿hUⅡ水平均顯著升高，取自主動(dòng)脈的血漿hUⅡ水平明顯高于股動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，且在所有研究對(duì)象中，血漿hUⅡ水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與左心室舒張末壓、NYHA心功分級(jí)呈正相關(guān)。

2.2 hUⅡ及其受體GPR14與糖尿病微血管病變

2.2.1 與糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，鏈脲佐霉素所致大鼠糖尿病腎損傷時(shí)，腎組織中UⅡ及其受體GPR14基因和蛋白表達(dá)明顯增加，且與腎小管損傷程度呈正相關(guān)［17］。2004年Langham等［18］首次報(bào)道了UⅡ及其受體在DN患者腎小管及間質(zhì)出現(xiàn)異常表達(dá)，提示UⅡ與DN發(fā)病有關(guān)。有研究報(bào)道，UⅡ能夠促進(jìn)腎系膜細(xì)胞增殖，并與鈣離子內(nèi)流有關(guān)。Totsune等［10］研究表明，在T2DM合并晚期的DN中，升高的hUⅡ分泌可能不僅僅是因升高的hUⅡ血漿免疫反應(yīng)性水平，還有可能是因hUⅡ在病變的腎臟中產(chǎn)生增高或降解減少。據(jù)報(bào)道，有大量蛋白尿的糖尿病患者口服UⅡ受體拮抗劑Palosuran治療13.5 d后，24 h尿蛋白排泄率平均減少24.3%。該研究進(jìn)一步證明了UⅡ在DN發(fā)病中起一定作用，研究阻斷UⅡ及其GPR14受體系統(tǒng)的作用藥物可能成為治療DN的一種新途徑。

2.2.2 與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最主要的眼部微血管并發(fā)癥，也是四大致盲病因之一。近年來，隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升，DR的發(fā)病率和致盲率也在逐漸攀升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，有許多全身及眼局部因素影響著DR的發(fā)生發(fā)展。發(fā)病除與病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、糖尿病家族史、高血壓病史、低密度脂蛋白、青光眼、白內(nèi)障、玻璃體混濁等危險(xiǎn)因素有關(guān)外，有研究表明，血漿UⅡ水平顯著升高與糖尿病患者中DR的嚴(yán)重程度一致［19］。同時(shí)發(fā)現(xiàn)血管活性物質(zhì)在DR中起著重要的作用，隨著眼局部的UⅡ在基因水平得到證實(shí)，以及UⅡ在DN、糖尿病心肌病等其他一些糖尿病微血管并發(fā)癥中的作用研究日臻成熟，眼局部UⅡ在DR發(fā)病機(jī)制中的作用日漸引起關(guān)注。

2.3 hUⅡ及其受體GPR14與糖尿病足 糖尿病足是導(dǎo)致糖尿病患者致殘及功能喪失的并發(fā)癥。雖然發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，但認(rèn)為與神經(jīng)病變、下肢動(dòng)脈硬化、供血不足、細(xì)菌感染等多種因素有關(guān)。近年來血管活性物質(zhì)在糖尿病足發(fā)病中的作用頗受人們的重視。UⅡ是目前體內(nèi)作用最強(qiáng)的縮血管活性肽，還是促細(xì)胞分裂的強(qiáng)絲裂原。2009年張麗等［20］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者血漿UⅡ水平較無糖尿病足的糖尿病患者明顯升高，提示血漿UⅡ水平升高參與了糖尿病足的發(fā)病過程。有實(shí)驗(yàn)表明，UⅡ能以濃度依賴方式促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞3H-胸腺嘧啶摻入增加，促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖。Watanabe等［21］在體外孵育血管平滑肌細(xì)胞中，加入不同濃度的UⅡ與低氧型低密度脂蛋白，UⅡ可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的DNA合成及血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。因此，糖尿病足患者血漿UⅡ水平升高，引起血管強(qiáng)烈持久的收縮，平滑肌細(xì)胞增殖，動(dòng)脈粥樣硬化形成。管腔狹窄、肢體缺血、缺氧可能是糖尿病足病變發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。

3 小結(jié)

UⅡ是近年研究的較新血管活性物質(zhì)，其與糖尿病、冠心病及高血壓等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，但其在這些疾病中的發(fā)病機(jī)制及臨床意義尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。2002年，Behm等［14］首先發(fā)現(xiàn)生長激素釋放抑制因子拮抗劑SB-710411在離體大鼠主動(dòng)脈可抑制UⅡ產(chǎn)生的收縮作用。Patacchini等［22］隨后又在離體大鼠主動(dòng)脈研究中發(fā)現(xiàn)了新的hUⅡ受體拮抗劑，命名為Urantide，其拮抗hUⅡ的作用是其他任何化學(xué)物的50～100倍。Clozel等［6］首次報(bào)道Palosuran是一個(gè)有效的hUⅡ特異性拮抗劑，它不會(huì)拮抗其他血管收縮劑如內(nèi)皮素1、5-羥色胺和去甲腎上腺素等的作用，其結(jié)合hUⅡ的能力比結(jié)合大鼠UⅡ的能力高出100多倍。同時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用UⅡ受體拮抗劑可提高糖尿病小鼠生存率，增加胰島素分泌，延緩血糖、糖化血紅蛋白和血脂的升高，增加了腎血流，延緩了蛋白尿排泄和腎損傷的發(fā)展。可見在糖尿病、DN、慢性腎功不全等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，如何減少UⅡ的合成和(或)拮抗其作用是值得深入研究的。相信隨著研究的深入，有更多的研究將逐步提示hUⅡ在內(nèi)分泌代謝及心血管疾病中的作用，并且將從實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸训玫降陌l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用，從而使UⅡ受體拮抗劑在這些疾病的臨床治療中發(fā)揮重要作用。

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