新型抗高血糖藥物探索

傅 麗(綜述)，任中秀(審校)

(本溪市鐵路醫(yī)院內(nèi)三科，遼寧本溪117000)

隨著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，糖尿病已成為困擾全球的慢性疾病。預(yù)計(jì)到2025年，糖尿病患者數(shù)量將增加到3.5億［1］。美國前瞻性糖尿病研究顯示，理想的血糖控制并不能阻止胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭［2］。目前糖尿病的治療方案主要是改變生活方式、口服降糖藥及胰島素治療。這些方案在一定程度上使血糖得到了控制，但是低血糖、體質(zhì)量增加及β細(xì)胞功能衰竭無疑又成為治療的絆腳石。因而，理想的糖尿病治療應(yīng)在控制血糖的基礎(chǔ)上，盡可能保護(hù)胰島功能，同時(shí)不增加體質(zhì)量并避免低血糖。在第69界糖尿病年會(huì)上，De-Fronzo教授提出了糖尿病發(fā)病機(jī)制的“八重奏”理論，即除外胰島β細(xì)胞分泌缺陷、肝糖輸出增加、胰島素抵抗三大傳統(tǒng)理論外，腸促胰素效應(yīng)減弱，腎臟處理葡萄糖失調(diào)、脂代謝紊亂，基礎(chǔ)胰高糖素水平增高以及神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂等均參與了糖尿病的發(fā)病過程［3］。目前萌出的許多新型抗糖尿病藥物即基于此理論，以保護(hù)β細(xì)胞，增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌以及提高周圍組織的胰島素敏感性，促進(jìn)糖和脂質(zhì)代謝。

1 胰高糖素樣肽1類似物

胰高糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)由腸道L細(xì)胞分泌，是前胰高血糖素原基因翻譯加工后的產(chǎn)物。有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌的作用，即血糖濃度越高降糖作用越強(qiáng)，當(dāng)血糖濃度＜3.6 mmol/L時(shí)，其促胰島素分泌的作用幾乎消失［4］。同時(shí)能抑制胰高糖素產(chǎn)生，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，抑制凋亡，提高胰島素敏感性。具有抑制攝食中樞，延緩胃排空，增加飽腹感及減輕體質(zhì)量，保護(hù)心臟及心血管系統(tǒng)等功能［5］。GLP-1(7-36)NH2是天然GLP-1的主要活性形式，在體內(nèi)極易被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ)降解，去除N末端2個(gè)氨基酸而失活，生物半衰期僅為2～6 min。目前各大生產(chǎn)廠家及科研機(jī)構(gòu)大多是通過氨基酸替換、與清蛋白結(jié)合及化學(xué)修飾這三大策略進(jìn)行研發(fā)，在很大程度上延長了GLP-1的作用時(shí)間，從而有效地發(fā)揮其生理作用。

1.1 艾塞那肽(Exenatide) Exenatide是GLP-1天然類似物Exendin-4的生物合成制劑，是由39個(gè)氨基酸組成的多肽。與人體內(nèi)的GLP-1在序列和活性上高度相似，能夠模擬其作用。由于其酶切位點(diǎn)上的丙氨酸被甘氨酸取代，使酶無法有效識別底物，故而能夠有效地對抗DPP-Ⅳ酶解失活，從而延長了作用時(shí)間。研究顯示，Exenatide能完全模仿GLP-1的作用，增加葡萄糖刺激的第 1、2時(shí)相胰島素分泌［6-8］。2型糖尿病患者應(yīng)用Exenatide皮下注射治療(每日2次)后，能降低空腹、餐后及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。應(yīng)用2周和4周后，患者的β細(xì)胞功能指數(shù)分別高于基線50%和100%，提示對B細(xì)胞具有保護(hù)作用［9］，同時(shí)能抑制其凋亡，促進(jìn)其增殖、再生［10］。而且可以減輕體質(zhì)量，與二甲雙胍聯(lián)用效果更加明顯［11］;與磺脲類聯(lián)用亦可降低體質(zhì)量，并且隨用藥時(shí)間的延長而持續(xù)存在。與磺脲類聯(lián)用時(shí)低血糖的發(fā)生率高于安慰劑組，可能與磺脲類促進(jìn)胰島素分泌有關(guān)［12］。不良反應(yīng)主要是胃腸道不適、急性胰腺炎、劑量使用不當(dāng)及原有消化系基礎(chǔ)疾患相關(guān)，停止應(yīng)用或減少劑量可以改善不適。Exenatide緩釋劑型通過聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球包埋制備，每周1次2 mg皮下注射，使用方便。應(yīng)用10周后可獲得穩(wěn)定的血藥濃度(71.7 pmol/L)，而 Exenatide 每次10 μg，每日2 次給藥所能達(dá)到的最大血藥濃度約為50 pmol/L［13］，提示前者降低血糖的作用較后者更加強(qiáng)大、持久。給糖尿病患者免除頻繁注射，提高了治療的依從性。

1.2 利拉魯肽(Liraglutide) Liraglutide與天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)有一個(gè)氨基酸差異，并增加了一個(gè)脂肪酸側(cè)鏈，附加的脂肪酸側(cè)鏈可以使其不易被DPP-Ⅳ降解，從而延緩了代謝與清除。它與人的天然GLP-1有97%的同源性，半衰期長(12～14 h)，故而每日僅需1次注射即可達(dá)到治療效果。另一優(yōu)點(diǎn)是注射時(shí)間隨意，應(yīng)用比較方便，與進(jìn)食時(shí)間及次數(shù)無關(guān)。Liraglutide對糖尿病的影響及作用已公布的研究結(jié)果顯示［14-16］，與對照組相比，無論單用 Liraglutide還是與口服降糖藥(格列美脲、二甲雙胍或噻唑烷二酮類)聯(lián)用，Liraglutide均能迅速、高效和持久地降低血糖及體質(zhì)量。由于其具有葡萄糖依賴的降糖機(jī)制，故而無嚴(yán)重的低血糖事件。同時(shí)這些研究亦顯示，Liraglutide改善了2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能。同時(shí)能降低收縮壓及低密度脂蛋白膽固醇、游離脂肪酸、三酰甘油水平，并降低腦鈉肽、變態(tài)反應(yīng)C蛋白等心血管危險(xiǎn)標(biāo)志物水平，提示其具有延緩糖尿病進(jìn)展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥的潛能［17，18］。不良反應(yīng)主要是一過性胃腸道反應(yīng)。因可能會(huì)增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，故有該病史及肝膽疾患史者需謹(jǐn)慎使用。

1.3 其他GLP-1制劑

1.3.1 CJC-1131 是N端帶有一個(gè)8位右旋丙氨酸，C端連接一個(gè)酰胺類化學(xué)活性基團(tuán)的GLP-1類似物，在體內(nèi)與清蛋白共價(jià)結(jié)合，從而對抗DPP-Ⅳ降解同時(shí)又保留了GLP-1的生物活性，半衰期長達(dá)10 d。常見的不良反應(yīng)為輕至中度的一過性惡心、嘔吐，癥狀輕重與用藥劑量有關(guān)。

1.3.2 LY548806 體外研究證實(shí)，其抵抗 DPP-Ⅳ降解的能力是天然GLP-1的25倍左右。一項(xiàng)36例2型糖尿病患者參與的研究結(jié)果顯示，LY548806能快速顯著地改善受試者空腹及餐后血糖，患者表現(xiàn)出很好的安全性和耐受性，無低血糖發(fā)生［19］。

2 DPP-Ⅳ抑制劑

DPP-Ⅳ是一類絲氨酸蛋白酶，它能夠特異性地裂解GLP-1的N端二肽殘基，是體內(nèi)外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。抑制DPP-Ⅳ能提高體內(nèi)內(nèi)源性GLP-1的濃度，延長其活性，從而達(dá)到控制糖尿病患者血糖的目的。因其僅在餐后GLP-1濃度增加時(shí)方才起作用，因此應(yīng)用此類藥物患者體內(nèi)GLP-1的濃度維持于生理范圍之內(nèi)，胃腸道反應(yīng)較注射GLP-1輕微。此類藥物都是口服制劑，大大提高了患者治療的依從性。但減輕體質(zhì)量的作用較GLP-1弱，可能與它不改變胃排空時(shí)間有關(guān)。不良反應(yīng)較輕微，主要是鼻咽部不適、頭痛等。

2.1 西他列汀(Sitagliptin) 是第一個(gè)用于治療2型糖尿病的DPP-Ⅳ抑制劑類藥物。它對DPP-Ⅳ具有高度選擇性，能明顯降低HbA1c水平，基數(shù)高者降低更為顯著。同時(shí)患者的功能β細(xì)胞數(shù)量增多，胰島素分泌增加，胰高糖素分泌減少，但體質(zhì)量變化不明顯。低血糖、胃腸道反應(yīng)與安慰劑相比無顯著差異［20］。與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)用，降低血糖及HbA1c水平的作用更加顯著［21，22］。每日1次口服且與進(jìn)餐時(shí)間無關(guān)，使用隨機(jī)、方便。

2.2 維達(dá)列汀 一項(xiàng)雙盲、多中心的為期52周的維達(dá)列汀單藥治療研究顯示［23］，與基線值相比，它能明顯降低HbA1c水平，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，而體質(zhì)量無明顯變化。持續(xù)使用二甲雙胍其血糖仍控制不理想者加用維達(dá)列汀能使空腹及HbA1c數(shù)值呈劑量相關(guān)性的降低，且耐受性較好［24］。

2.3 沙格列汀 該藥可作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助治療，亦可與磺脲類、二甲雙胍或噻唑烷二酮類聯(lián)用。已公布臨床研究表明，無論單藥或與其他口服藥聯(lián)用，都能使空腹、餐后及HbA1c數(shù)值表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降，同時(shí)對體質(zhì)量及血脂無影響［25］。Kombiglyze XR是復(fù)方制劑，同時(shí)含有緩釋型二甲雙胍和沙格列汀兩種成分，適合同時(shí)采用這兩種藥物進(jìn)行治療的2型糖尿病患者，可以控制空腹、餐后及HbA1c水平。

3 2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑

絕大部分由腎小球?yàn)V過的葡萄糖在近曲小管經(jīng)過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被重吸收，2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子介導(dǎo)了90%濾過的葡萄糖的重吸收。2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑能特異性抑制此過程，從而增加尿中葡萄糖的排泄，不依賴于胰島素而有效發(fā)揮降糖作用，同時(shí)亦可減輕體質(zhì)量，尤其適于頑固性體質(zhì)量增加的患者。2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑Dapagliflozin無論單藥還是與其他降糖藥聯(lián)用，均能有效降低血糖及HbA1c水平，同時(shí)體質(zhì)量減輕。不良反應(yīng)主要是泌尿及生殖系感染，少見低血糖反應(yīng)［26，27］。因其降糖作用不依賴于胰島素，作用途徑特殊，故而在1型糖尿病患者的治療前景值得關(guān)注。其他同類產(chǎn)品還包括強(qiáng)生公司的Canagliflozin和勃林格殷格翰公司的BI10773［28］。這類藥物有望成為新型抗高血糖藥物的中堅(jiān)力量。

4 結(jié)語

隨著對糖尿病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，治療理念的日益更新，糖尿病的治療手段必將更加完善、方便。盡管新型抗高血糖藥物層出不窮，但這些藥物的遠(yuǎn)期效果以及可能潛在的不良反應(yīng)還有待循證醫(yī)學(xué)及時(shí)間考證。而價(jià)格昂貴及給藥頻率及途徑成為目前臨床應(yīng)用受限的主要原因。相信隨著醫(yī)療技術(shù)手段的不斷更新與發(fā)展及多個(gè)學(xué)科的共同努力，這些將不再成為用藥的阻力。

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