何玉龍（綜述），陳 琳（審校）

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院化療二區(qū)，南寧 530021）

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占消化道腫瘤的50%～60%，病死率居各種惡性腫瘤之首，近20年來(lái)呈明顯上升和“年輕化”的趨勢(shì)，嚴(yán)重危害了人類的健康，但因缺乏特異性的初篩指標(biāo)以及早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期，傳統(tǒng)手術(shù)根治及放化療對(duì)進(jìn)展期胃癌的療效仍不理想，因此，迫切需要引進(jìn)新的治療方法。免疫治療以其糾正患者的免疫缺陷、啟動(dòng)自身特異性或非特異殺瘤作用，建立有效免疫應(yīng)答而成為胃癌治療中一種有希望的途徑。該方法在腫瘤抗原性較強(qiáng)的腫瘤，如黑素瘤、腎細(xì)胞癌中研究的較多，取得的臨床效果也帶給了人們很高的期望，而對(duì)免疫原性較弱的胃癌，還處于細(xì)胞及動(dòng)物模型階段，臨床研究報(bào)道比較少見(jiàn)［1］。

CD40在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)引起了學(xué)者極大的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)CD40分子激發(fā)不僅可直接作用于腫瘤細(xì)胞，其介導(dǎo)的信號(hào)還可在多個(gè)環(huán)節(jié)影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。鑒于此，干預(yù)CD40信號(hào)成為了腫瘤免疫治療新的研究方向?，F(xiàn)就CD40系統(tǒng)在胃癌中的研究予以綜述。

1 CD40和CD40L的生物學(xué)特性

CD40與CD40L是一對(duì)互補(bǔ)跨膜糖蛋白，分別屬于腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptors，TNFR）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成員。近年研究發(fā)現(xiàn)，CD40廣泛表達(dá)于B細(xì)胞、造血祖細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血小板及一些腫瘤細(xì)胞。業(yè)已在多種腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞檢測(cè)到CD40分子的表達(dá)，如上皮性腫瘤（膀胱癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽癌、直腸癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、輸尿管腫瘤、子宮腫瘤）、血液系統(tǒng)腫瘤（慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細(xì)胞性白血病等）以及一些軟組織肉瘤［2］。在生理狀態(tài)下，CD40表達(dá)量很低，但在病理情況下CD40的表達(dá)會(huì)明顯上調(diào)［3］。

研究發(fā)現(xiàn)，CD40分子在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)有突變體，而不同于正常細(xì)胞，該突變體與抗體的結(jié)合能力與野生型CD40截然不同，提示CD40分子突變體特異性地表達(dá)于腫瘤組織［4］。

CD40分子的天然配體CD40L，也稱CD154，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白。CD40L主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，特別是活化的CD4+T細(xì)胞。CD40L分為可溶性及膜結(jié)合性兩型，均可與CD40結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。晶體衍射分析證明，可溶性膜外端以三聚體的形式存在，且已證實(shí)，三聚體結(jié)構(gòu)是可溶性CD40L發(fā)揮功能的前提。

2 應(yīng)用CD40系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤免疫治療的機(jī)制

CD40-CD40L是體內(nèi)特異性免疫反應(yīng)系統(tǒng)重要的一對(duì)共刺激分子，參與細(xì)胞免疫及體液免疫，而且，利用CD40L與其結(jié)合還可起到直接的治療作用。

2.1 與免疫系統(tǒng)的作用

2.1.1 誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）的活化腫瘤抗原必須經(jīng)過(guò)DCs加工處理后，與主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）結(jié)合，形成MHC-抗原肽復(fù)合物，被T細(xì)胞表達(dá)的抗原特異性受體識(shí)別，才能產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號(hào)，而MHC-抗原肽復(fù)合物在DCs上的表達(dá)是其他抗原遞呈細(xì)胞細(xì)胞的10～100倍，故誘導(dǎo)DCs的活化，將改善腫瘤細(xì)胞的功能，而CD40分子激活（包括可溶性CD40L即sCD40L、CD40L轉(zhuǎn)基因細(xì)胞和激發(fā)型CD40單克隆抗體）是激發(fā)髓系DCs活化成熟的經(jīng)典方法。而且CD40激發(fā)的DCs在發(fā)揮強(qiáng)大的激發(fā)腫瘤特異性免疫應(yīng)答作用的同時(shí)，可以有效地拮抗腫瘤微環(huán)境中存在的白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等因子的抑制效應(yīng)，利于DCs的分化成熟和功能的發(fā)揮［5］。

2.1.2 促進(jìn)細(xì)胞因子分泌 CD40交聯(lián)后上調(diào)TNF-α、TNF-β、IL-12、干擾素 γ （interferon-gamma，IFN-γ）等來(lái)調(diào)節(jié)免疫識(shí)別和應(yīng)答。TNF-α、TNF-β 可以增加腫瘤細(xì)胞的抗原性，選擇性抑制特異性異型細(xì)胞及增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷作用;IL-12可調(diào)節(jié)CD4

+T細(xì)胞向輔助性T1細(xì)胞分化;IFN-γ主要的作用為上調(diào)MHC分子的表達(dá)和激活巨噬細(xì)胞，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等殺傷細(xì)胞，協(xié)同IL-2增強(qiáng)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的活性，上調(diào)瘤細(xì)胞上的MHCⅠ類分子表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)殺傷細(xì)胞的敏感性。

2.2 對(duì)腫瘤的直接作用 CD40抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，是通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻斷和（或）誘導(dǎo)凋亡產(chǎn)生的。CD40與特異性CD40L結(jié)合后引起CD40分子多聚化，導(dǎo)致結(jié)合在CD40胞質(zhì)區(qū)兩個(gè)保守互補(bǔ)區(qū)的TNF受體相關(guān)因子的寡聚化，通過(guò)TNF受體相關(guān)因子結(jié)合而間接活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡;TNF受體相關(guān)因子結(jié)合反過(guò)來(lái)也能摹集TNF受體相關(guān)死亡域蛋白，或通過(guò)其他表達(dá)死亡域的TNFR分子接頭蛋白（如TNFR1、Fas）啟動(dòng)細(xì)胞凋亡;同時(shí)，CD40/CD40L間的相互作用可阻斷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，尤其是S或G2～M期［6］。

3 CD40系統(tǒng)與胃癌的發(fā)生發(fā)展

Lollini等［7］提出了一個(gè)假設(shè)，CD40在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段有著不同的作用。CD40因其凋亡前活性和引起免疫反應(yīng)的能力能阻止腫瘤的發(fā)生，但隨著腫瘤的形成和免疫防御的喪失，CD40又能促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的表達(dá)，而惡化患者的預(yù)后。Yamaguchi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，CD40的表達(dá)可能導(dǎo)致胃癌細(xì)胞對(duì)Fas途徑或化療藥物誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)下降、胃癌細(xì)胞活力上升、生存期延長(zhǎng)。Futagami等［9］報(bào)道，系膜細(xì)胞CD40L的表達(dá)在胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，認(rèn)為CD40L對(duì)COX-2的表達(dá)有協(xié)同作用，其通過(guò)進(jìn)一步升高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。隨后的一項(xiàng)研究也證實(shí)以上結(jié)論［10］。Mackey等［11］通過(guò)抗體封閉小鼠CD40或?qū)⑿∈驝D40基因剔除，發(fā)現(xiàn)兩者均可使DCs激活T細(xì)胞的作用喪失，而T細(xì)胞應(yīng)答能力的下降或缺失，正是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。Kim等［12］發(fā)現(xiàn)CD40的激活增加AGS細(xì)胞株的凋亡，提示CD40表達(dá)可能在機(jī)體對(duì)胃癌的主動(dòng)防御機(jī)制中有一定作用。

不同的 CD40激活形式，可引起不同效應(yīng)。Qi等［13］研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子協(xié)助 sCD40L促進(jìn)AGS細(xì)胞擴(kuò)散，而CD40激發(fā)型單克隆抗體5C11引起細(xì)胞凋亡。

4 CD40在胃癌中的表達(dá)及意義

4.1 CD40、CD40mRNA在胃癌組織中的表達(dá) Li等［14］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中 CD40異常表達(dá)，且與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)。高CD40表達(dá)者更易發(fā)生局部浸潤(rùn)和肝轉(zhuǎn)移［15］。另一項(xiàng)研究［16］采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)CD40mRNA在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為72.7%，而在癌旁正常組織中無(wú)表達(dá)，提示在臨床和病理學(xué)檢查過(guò)程中，對(duì)胃鏡活檢標(biāo)本進(jìn)行CD40蛋白和（或）CD40mRNA檢測(cè)及分析，可能有助于胃癌的早期診斷、良惡性程度及腫瘤轉(zhuǎn)移的判斷，對(duì)外科手術(shù)選擇及預(yù)后判斷有一定的指導(dǎo)意義。

4.2 CD40、CD40mRNA在胃癌細(xì)胞株的表達(dá) Li等［17］用直接免疫熒光分析顯示，CD40分子在胃癌BGC-823、HGC-27、SGC-7901 及 AGS細(xì)胞株中有不同程度的表達(dá)，其中強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)株為胃癌AGS細(xì)胞株;利用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)，僅AGS細(xì)胞株存在CD40mRNA。

4.3 血清CD40和CD40L在胃癌患者中的表達(dá) 黃循波等［18］采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定方法，檢測(cè)42例胃癌患者血清CD40和CD40L，并與同期正常者血清標(biāo)本40例對(duì)照，未能得出CD40和CD40L與病理類型、病理分期及TNM分期間有顯著相關(guān)性。但Li等［14］研究發(fā)現(xiàn)，外周血sCD40L水平與胃癌生物學(xué)行為密切相關(guān)，檢測(cè)胃癌患者血清sCD40L水平有助于評(píng)估胃癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、TNM分期及預(yù)后。

4.4 CD40分子突變體在胃癌組織中的表達(dá) 趙偉慶等［4］應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示CD40分子突變體在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為55.1%，其表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有關(guān)，陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后不良。

5 CD40與胃癌的生物治療

5.1 CD40信號(hào)與腫瘤疫苗 當(dāng)前人類正在廣泛研究主動(dòng)特異性腫瘤疫苗，腫瘤抗原的呈遞是關(guān)鍵步驟，因DCs在體內(nèi)強(qiáng)大的抗原呈遞功能，使DCs疫苗成為這類研究的主要內(nèi)容。由于異質(zhì)性的存在和腫瘤的免疫逃逸，針對(duì)單一抗原制備的疫苗取得的治療效果有限，臨床上常采用DCs-胃癌細(xì)胞融合疫苗，這樣就可以針對(duì)較多的腫瘤抗原。Homma等［19］將DCs-胃癌細(xì)胞融合疫苗治療1例75歲的胃癌切除術(shù)后胃癌擴(kuò)散并有腹水患者，6周后腹水及雙下肢水腫明顯減輕，血清癌胚抗原也比治療前有所下降。Kanazawa等［20］為了脫離腫瘤患者體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài)，將 DCs-胃癌細(xì)胞融合疫苗通過(guò)胃鏡注入到2例晚期胃癌患者的腫瘤中，使其中1例出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物和腹水減少。

CD40介導(dǎo)的信號(hào)因其對(duì)DCs分化成熟的促進(jìn)和具有增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的廣譜作用，在DCs疫苗制備和功能的發(fā)揮上有著不可忽視的作用。在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)，阻斷CD40信號(hào)能抑制腫瘤疫苗發(fā)揮抗腫瘤作用，CD40－小鼠不能有效介導(dǎo)抗腫瘤作用。Baylor大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)［21］，CD40蛋白能夠重新設(shè)定腫瘤疫苗生物鐘，大幅提高腫瘤疫苗的功效。CD40是T細(xì)胞表面蛋白中活化樹(shù)突狀細(xì)胞能力最強(qiáng)的物質(zhì)，通過(guò)修飾T細(xì)胞，使其表達(dá)更多的CD40，能大大延長(zhǎng)DCs在淋巴結(jié)內(nèi)的活化時(shí)間。因此，CD40系統(tǒng)與DCs間的相互作用為DCs疫苗的制備和應(yīng)用提供了新思路。

5.2 CD40激發(fā)型單克隆抗體與胃癌 Li等［17］采用四甲基偶氮唑鹽（MTT）微量酶反應(yīng)比色法檢測(cè)CD40激發(fā)型單抗5C11對(duì)胃癌AGS細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)顯示，5C11濃度在0.5～20 mg/L范圍內(nèi)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)、劑量增加，抑制作用逐漸增強(qiáng);利用倒置相差顯微鏡觀察5C11作用于AGS細(xì)胞后引起的細(xì)胞形態(tài)變化，24 h時(shí)細(xì)胞變圓、變小，48 h時(shí)出現(xiàn)脫落，72 h時(shí)細(xì)胞脫落、漂浮。5C11對(duì)胃癌AGS細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制有顯著作用，雖然目前尚在細(xì)胞或動(dòng)物模型階段，已顯示出良好的前景。

5.3 CD40L與胃癌 Immunex Corp的重組人可溶性CD40L三聚體（商品名:Avrend）已通過(guò)臨床Ⅰ期驗(yàn)證，基本應(yīng)用原理是基于CD40信號(hào)對(duì)DCs的促成熟作用，過(guò)繼回輸DCs并輔以其他細(xì)胞因子或過(guò)繼T細(xì)胞治療。

龐雪芹等［22］利用MTT檢測(cè)不同濃度的sCD40L對(duì)AGS胃癌細(xì)胞株的影響，確定sCD40L 2 μg/mL為最佳干預(yù)濃度，用以與胃癌細(xì)胞株AGS和BGC-823共育，發(fā)現(xiàn)sCD40L對(duì)CD40高表達(dá)的AGS細(xì)胞有明顯的抑制作用，其機(jī)制是使細(xì)胞周期阻滯，但實(shí)驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)sCD40L對(duì)CD40弱表達(dá)的BGC-823細(xì)胞的細(xì)胞周期有影響，也未能發(fā)現(xiàn)sCD40L引起兩者有明顯的凋亡變化。但 Qi等［13］研究發(fā)現(xiàn)，sCD40L促進(jìn)AGS細(xì)胞擴(kuò)散。

5.4 CD40與胃癌化療 Li等［17］研究發(fā)現(xiàn)，5C11 可增加IFN、氟尿嘧啶對(duì)AGS細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。激發(fā)CD40信號(hào)能增加胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，為臨床上針對(duì)胃癌的輔助化療提供了一條新的途徑，盡管其機(jī)制仍不確切;同時(shí)，可改善腫瘤患者的免疫缺陷，提高患者的耐受性。

5.5 CD40L與胃癌基因治療 CD40L基因治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，基本策略是在體外將CD40L基因通過(guò)腺病毒載體導(dǎo)入自身腫瘤細(xì)胞或成纖維母細(xì)胞再回輸體內(nèi)。CD40L轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞后可使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖蔬f細(xì)胞的刺激子，將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的特異性殺傷功能，而且CD40L基因聯(lián)合其他免疫基因，如IL-12、CD80或腫瘤相關(guān)抗原基因?qū)δ[瘤的治療效果更好［23］。

6 結(jié)語(yǔ)

腫瘤處一個(gè)動(dòng)態(tài)的環(huán)境中，腫瘤微環(huán)境和對(duì)免疫細(xì)胞的反應(yīng)也比人們想象得復(fù)雜，多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多種抗腫瘤機(jī)制的聯(lián)合作用可能為推動(dòng)腫瘤免疫治療進(jìn)步的新方向。CD40-CD40L的作用特點(diǎn)為多靶點(diǎn)、多效應(yīng)，多數(shù)靶基因與胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)或凋亡相關(guān)，因而顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，盡管CD40系統(tǒng)用于胃癌治療的臨床研究中顯示出的效果并不讓人滿意，可能的有關(guān)原因是腫瘤在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中形成了自身的抵抗和免疫逃逸機(jī)制;另一方面是免疫治療是否能有效實(shí)施，如腫瘤抗原、抗原呈遞細(xì)胞的獲取、疫苗的制備等。

目前，報(bào)道的臨床胃癌免疫治療研究多是一些單中心，小樣本甚至個(gè)案，且多數(shù)缺乏隨機(jī)對(duì)照原則，病例納入也沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)中多是選用一些晚期以及之前使用過(guò)各種各樣治療的患者，因而嚴(yán)重地影響了胃癌免疫治療臨床應(yīng)用可行性的評(píng)價(jià)，所以在臨床前實(shí)驗(yàn)所獲取的成果帶動(dòng)下，組織多中心、大樣本、設(shè)計(jì)更合理的臨床實(shí)驗(yàn)將是胃癌免疫治療進(jìn)一步發(fā)展的必要過(guò)程。

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