毛細(xì)支氣管炎與白三烯受體拮抗劑

馬曉暉（綜述），崔振澤，黃 燕（審校）

（大連市兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧大連 116012）

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒期常見的下呼吸道感染性疾病，病毒感染是主要致病原因，主要為呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial viruses，RSV），其次為鼻病毒、副流感病毒、腺病毒、流感病毒、偏肺病毒，其中以咳嗽、喘憋為主要臨床特點(diǎn)。毛細(xì)支氣管炎的臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸與一般感染性炎性反應(yīng)不同，有些患兒能夠完全恢復(fù)正常，有些卻反復(fù)喘息或發(fā)展為哮喘，最終有22.1%～53.2%發(fā)展為哮喘，其原因尚未完全清楚［1］。有研究表明［2，3］，毛細(xì)支氣管炎患兒的肺泡灌洗液、血及尿中白三烯水平明顯升高，應(yīng)用白三烯受體拮抗劑后，白三烯水平下降，臨床癥狀顯著緩解，提示毛細(xì)支氣管炎與哮喘有相似的發(fā)病機(jī)制。因此，白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用，有望成為早期干預(yù)、治療毛細(xì)支氣管炎，減少反復(fù)喘息的有效手段。

1 白三烯的生物學(xué)合成及作用

1.1 白三烯的生物合成 白三烯是在20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)性慢反應(yīng)物質(zhì)，已確認(rèn)是一種重要的脂質(zhì)前炎性介質(zhì)，它是一種二十碳不飽和脂肪酸［4］。白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶代謝途徑形成的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞膜和核膜的脂質(zhì)雙層在磷脂酶A2作用下產(chǎn)生花生四烯酸，花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶催化下形成不穩(wěn)定中間產(chǎn)物5-過氧羥基-花生四烯酸，然后轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物白三烯A4，白三烯A4在白三烯A4水解酶作用下形成二羥酸白三烯B4或在白三烯C4合成酶作用下形成白三烯C4，白三烯 C4在谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶作用下轉(zhuǎn)化為白三烯D4，再在二肽酶作用下進(jìn)一步代謝為白三烯E4。由于白三烯C4、白三烯D和白三烯E4均含有半胱氨?；虼吮唤y(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯。多種細(xì)胞參與白三烯的合成過程，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞等，各種細(xì)胞合成白三烯的方式、種類和數(shù)量不盡相同。

1.2 白三烯的生物學(xué)作用 白三烯在呼吸道炎癥中有十分重要的作用，其重要生物學(xué)效應(yīng)包括:①促進(jìn)炎性細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞）在呼吸道的聚集;②引起呼吸道平滑肌收縮;③增加血管通透性;④增加黏液分泌;⑤促進(jìn)呼吸道結(jié)構(gòu)細(xì)胞的增殖，從而參與呼吸道重塑。其主要生物學(xué)效應(yīng)幾乎涉及哮喘發(fā)病和進(jìn)展的每一個(gè)環(huán)節(jié)。研究表明［5-7］，無論在發(fā)作期還是緩解期，哮喘患者體內(nèi)白三烯水平均較健康對(duì)照組高，且與哮喘嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，在一定程度上反映呼吸道炎癥的嚴(yán)重程度。

2 白三烯在毛細(xì)支氣管炎中的水平

Kim等［2］對(duì)20例RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒，16例沒有病毒感染的急性期哮喘患兒，及14例健康對(duì)照組的兒童進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液中白三烯的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)白三烯水平在RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒中明顯升高，但其強(qiáng)度低于急性期哮喘患兒。在RSV感染毛細(xì)支氣管炎病例中，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞陽性者白三烯水平升高較明顯，提示RSV感染毛細(xì)支氣管炎病理、生理變化的多樣性。Da Dalt等［8］測(cè)定RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒鼻部灌洗液發(fā)現(xiàn)，白三烯水平在急性期明顯升高，其升高可持續(xù)至病后1個(gè)月。近年來國內(nèi)也有毛細(xì)支氣管炎白三烯水平的研究。李蘭等［3］研究發(fā)現(xiàn)，單一病毒感染毛細(xì)支氣管炎組血白三烯水平為（58.80±18.23）×103ng/L，對(duì)照組為（21.78 ± 16.63）×103ng/L，單一病毒感染毛細(xì)支氣管炎各組與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同病毒感染毛細(xì)支氣管炎各組間血清白三烯水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毛細(xì)支氣管炎患兒血清中白三烯水平明顯升高，提示白三烯在毛細(xì)支氣管炎發(fā)病中有不可忽視的作用。項(xiàng)紅霞等［4］測(cè)定RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒尿白三烯水平發(fā)現(xiàn)，RSV毛細(xì)支氣管炎患兒急性期的尿白三烯E4比恢復(fù)期、健康組明顯增高，恢復(fù)期與健康組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且RSV毛細(xì)支氣管炎患兒尿白三烯E4增高，與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。

以上研究說明白三烯參與了毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病過程，與毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系，且為白三烯受體拮抗劑在臨床中的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3 白三烯受體拮抗劑及其作用機(jī)制

3.1 白三烯受體拮抗劑 白三烯通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。半胱氨酰白三烯受體是G蛋白耦聯(lián)受體，位于呼吸道平滑肌細(xì)胞及其他類型細(xì)胞的細(xì)胞膜部分。人類白三烯C4、白三烯D和白三烯E4通過同一類受體即半胱氨酰白三烯受體起作用。半胱氨酰白三烯受體拮抗劑可與體內(nèi)半胱氨酰白三烯受體產(chǎn)生競(jìng)爭性結(jié)合，阻斷半胱氨酰白三烯所致的炎癥過程而發(fā)揮藥理作用。白三烯受體拮抗劑是近年來發(fā)展起來的一類新型非激素類抗哮喘藥，目前已上市的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑有扎魯司特、孟魯司特、普侖司特等。其中孟魯司特具有高度選擇性，能競(jìng)爭性拮抗白三烯D與半胱氨酰白三烯受體結(jié)合，又因其耐受性好，不良反應(yīng)少，而廣泛應(yīng)用于兒童哮喘的治療中，成為全球哮喘防治計(jì)劃的一線用藥。

3.2 白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制

3.2.1 抗炎作用 白三烯受體拮抗劑可以抑制炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，抑制呼吸道炎癥。多項(xiàng)研究表明［9，10］，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）5、IL-4 和IL-13共同調(diào)控嗜酸粒細(xì)胞的發(fā)育和激活。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［11］，致敏小鼠在吸入抗原3 d前給予高劑量的孟魯司特靜脈注射，可明顯降低抗原誘發(fā)的血清IL-5和總IgE水平的升高;降低肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子水平;降低全肺組織中IL-4、IL-5、IL-13蛋白的表達(dá)，提示孟魯司特抑制呼吸道炎癥與這些炎性因子減少有關(guān)。此外，在急性哮喘患者中，普侖司特可以抑制抗原誘發(fā)的外周血單核細(xì)胞中IL-3、IL-4、IL-5和粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平的升高［12］，扎魯司特可以抑制肺泡灌洗液中抗原誘發(fā)的腫瘤壞死因子α的升高［13］。

3.2.2 抑制嗜酸粒細(xì)胞分化、聚集和促進(jìn)其凋亡白三烯可以促進(jìn)骨髓中嗜酸粒細(xì)胞造血母細(xì)胞向成熟細(xì)胞的分化，而加入孟魯司特可以抑制這種作用［14，15］。白三烯可以促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的聚集和黏附，而白三烯受體拮抗劑可以明顯抑制黏附分子表達(dá)的上調(diào)和嗜酸粒細(xì)胞的趨化性［16，17］。白三烯可以延長炎癥組織中嗜酸粒細(xì)胞的存活，使炎性反應(yīng)持續(xù)。白三烯受體拮抗劑可以減少基礎(chǔ)條件下和應(yīng)用粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子或纖維連接蛋白刺激后嗜酸粒細(xì)胞的存活，促進(jìn)其凋亡［18］。

3.2.3 降低呼吸道高反應(yīng)性 Stelmach等［10］研究報(bào)道，單劑口服孟魯司特后行支氣管組胺吸入激發(fā)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)能顯著提高對(duì)組胺的耐受濃度（從2.8 g/L提高到3.8 g/L），顯著抑制呼吸道對(duì)吸入組胺的高反應(yīng)性。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，用布地奈德治療臨床控制不理想的6～14歲哮喘兒童，額外加孟魯司特治療，可以顯著提高一秒鐘用力呼氣容積和最大呼氣流量［19］。在一項(xiàng)研究6～14歲兒童的長期實(shí)驗(yàn)中，在治療68周后，孟魯司特和倍氯米松均能使一秒鐘用力呼氣容積增長17%［20］。

3.2.4 降低毛細(xì)血管通透性和減少腺體黏液分泌白三烯可使血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，血漿外滲，從而引起呼吸道黏膜水腫，參與呼吸道炎癥形成。另外，白三烯可使呼吸道黏液分泌增加，甚至導(dǎo)致黏液栓的形成，從而加重呼吸道梗阻。白三烯受體拮抗劑可以拮抗上述作用，發(fā)揮有效的抗炎作用。

3.2.5 抑制呼吸道重塑 呼吸道重塑是呼吸道反復(fù)炎癥損傷與修復(fù)的結(jié)果，可造成哮喘患者不可逆呼吸道堵塞，是導(dǎo)致難治性哮喘的主要病理基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［21］，在卵蛋白致敏的小鼠中，孟魯司特可以明顯減少膠原在呼吸道上皮細(xì)胞下層及肺間質(zhì)中的沉積并抑制呼吸道平滑肌增生，與生理鹽水處理的對(duì)照組小鼠相比可減少98.8%的呼吸道纖維化指數(shù)。通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)，孟魯司特可以減少膠原束在肺間質(zhì)中的數(shù)量及厚度。細(xì)胞周期蛋白D1是哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞周期進(jìn)程中重要的正性調(diào)節(jié)蛋白，哮喘中呼吸道平滑肌細(xì)胞的分裂增殖與其密切相關(guān)。葛海燕等［22］行哮喘小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞周期蛋白D1過度表達(dá)與呼吸道平滑肌細(xì)胞增殖密切相關(guān)，能加速呼吸道重塑進(jìn)程。應(yīng)用孟魯司特能顯著抑制細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，從而抑制呼吸道平滑肌細(xì)胞增生及上皮下膠原聚積，上皮下纖維化，抑制呼吸道重塑。

4 白三烯受體拮抗劑在毛細(xì)支氣管炎中應(yīng)用的研究

毛細(xì)支氣管炎患兒體液中白三烯水平明顯升高，那么白三烯受體拮抗劑是否對(duì)毛細(xì)支氣管炎也有效值得進(jìn)一步研究。Fullmer等［23］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MK-571可以降低RSV感染導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性，但并不改變肺部對(duì)RSV的炎性反應(yīng)。相反，地塞米松也可以降低RSV感染導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性，干擾炎性細(xì)胞的積聚，導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子的降低（可能導(dǎo)致Th2細(xì)胞因子強(qiáng)勢(shì)狀態(tài)）。Bisgaard［24］對(duì)130例月齡為3～36個(gè)月的RSV毛細(xì)支氣管炎住院患兒進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，所有患兒在癥狀開始的7 d內(nèi)應(yīng)用5 mg孟魯司特或相應(yīng)的安慰劑，治療期28 d。盡管在治療開始的12 d所有患兒仍有癥狀，但最終接受孟魯司特的患兒無癥狀天數(shù)占到總天數(shù)的22%，而安慰劑組只占4%，同時(shí)肺部癥狀較安慰劑組減少并延緩了病情的發(fā)展，研究表明孟魯司特可以阻止病毒性喘鳴之后延續(xù)的病變發(fā)展。Ribeiro等［25］綜述國外這方面的研究后得出結(jié)論，白三烯受體拮抗劑可以減少RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒的住院時(shí)間及急性發(fā)作期后反復(fù)喘息的次數(shù)。國內(nèi)何文紅等［26］研究也發(fā)現(xiàn)，服用孟魯司特的觀察組（孟魯司特口服4周），經(jīng)治療后取得較好的臨床療效，在達(dá)到喘息緩解所需時(shí)間上與對(duì)照組有顯著性差異。觀察組在激素應(yīng)用天數(shù)、霧化治療次數(shù)方面均明顯少于對(duì)照組。在6個(gè)月的隨訪中，再發(fā)下呼吸道感染時(shí)觀察組喘息復(fù)發(fā)率為4.2%，對(duì)照組為22.2%，表明白三烯受體拮抗劑不僅可縮短毛細(xì)支氣管炎急性期喘息時(shí)間，減少用藥時(shí)間，還可減少喘息反復(fù)發(fā)作。以上研究說明，白三烯受體拮抗劑對(duì)于毛細(xì)支氣管炎急性期的治療及預(yù)防感染后喘息復(fù)發(fā)均有積極作用。

但關(guān)于白三烯受體拮抗劑對(duì)于毛細(xì)支氣管炎的治療也有不同意見。Amirav等［27］研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉并不能改善RSV毛細(xì)支氣管炎急性期的臨床過程，也不影響急性期Th1/Th2的比例。Reid等［28］對(duì)哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然白三烯受體拮抗劑可明顯改善肺功能指標(biāo)及臨床癥狀，但停藥1周后，清晨及夜間的最大呼氣流量和一秒鐘用力呼氣容積明顯降低，夜間發(fā)作增多，伴隨血中性粒細(xì)胞增多，提示停用白三烯受體拮抗劑后存在臨床指標(biāo)反跳。因此，在毛細(xì)支氣管炎治療中，白三烯受體拮抗劑何時(shí)應(yīng)用;應(yīng)用多長時(shí)間才能有效減少喘息復(fù)發(fā)，降低哮喘的發(fā)生率;停藥后是否存在臨床指標(biāo)反跳，還需要進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

毛細(xì)支氣管炎的免疫機(jī)制及與哮喘的關(guān)系日漸為人們所了解，如何有效地治療毛細(xì)支氣管炎，并阻止其向哮喘發(fā)展，為兒科臨床醫(yī)師所重視。白三烯作為一種重要的炎性介質(zhì)在毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，這一點(diǎn)已經(jīng)被許多實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。近年來，白三烯受體拮抗劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中取得了較好的臨床效果，有望成為阻斷毛細(xì)支氣管炎向哮喘發(fā)展的重要藥物。然而，具體的用藥時(shí)間，及停藥后是否存在臨床指標(biāo)反跳，尚需進(jìn)一步研究。

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