汪 楠 袁蘇徐 胡文杰 顧海迪

在新診斷的結直腸癌患者中有25%為轉移性結直腸癌，非轉移性結直腸癌患者手術后約30%可能發(fā)生轉移、復發(fā)。以化療為主的綜合治療是目前轉移性結直腸癌的主要治療方法。晚期結直腸癌的化療藥物主要為5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣(LV)、奧沙利鉑(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)等，中位生存時間為18～21個月。近年來，隨著5-Fu、LV、L-OHP、CPT-11等化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物如貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)、西妥昔單抗(Cetuximab)等的應用，晚期結直腸癌的治療有效率和生存期均有明顯提高[1,2]。Avastin是阻斷VEGF(血管內(nèi)皮因子)的人源化單克隆抗體，近年來被用于包括結直腸癌在內(nèi)的多種實體瘤的治療。在NCCN指南中，對于初治方案中未含貝伐單抗的患者，二線治療可考慮用含貝伐單抗方案。我科對2010年8月至2011年5月收治的12例初治失敗后的轉移性結直腸癌患者應用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療，近期療效較好，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年8月至2011年5月我科共收治12例初治失敗的晚期結直腸癌患者，其中男性8例，女性4例。年齡50～72歲，中位年齡61歲；所有病例均經(jīng)病理組織學證實為結直腸癌，其中結腸癌患者8例，直腸癌患者4例；病理類型均為腺癌，以低分化腺癌為主；分期均為Ⅳ期；轉移部位：肝轉移7例，肺轉移4例，骨轉移1例，遠處淋巴結轉移1例，2例乙狀結腸癌、1例直腸癌患者出現(xiàn)盆腔局部淋巴結轉移。所有患者均有CT可評價病灶，ECOG評分0～2分，治療前心、肝、腎、骨髓功能基本正常。

12例患者均無使用貝伐單抗的禁忌證，排除以下情況：① 4周內(nèi)接受手術治療或預期接受手術治療；②腦轉移或脊髓轉移；③血栓或出血性疾?。虎苷诜冒⑺酒チ只蛘咂渌寡“寰奂幬?、抗凝藥物治療者；⑤完全性或不全性腸梗阻，活動性腸炎或炎癥性腸病。

1.2 治療方法

貝伐單抗(bevacizumab ，Avastin)5 mg/kg，第1天，每2周1次。首次靜脈滴注90 min以上，耐受良好者隨后每次改為靜脈滴注60 min。FOLFOX4方案：L-OHP 85 mg/m2，靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～2天；5-Fu 400 mg/m2靜脈推注，第1～2天，600 mg/m2持續(xù)深靜脈滴注22 h，第1～2天；每2周重復1次，每治療4個周期評價療效?；颊咴诮邮苈?lián)合化療后療效評價穩(wěn)定則繼續(xù)使用原方案，直至疾病進展或患者不耐受不良反應或患者拒絕繼續(xù)使用。

1.3 療效判斷標準

近期療效按照RECIST 1.0標準評價病灶，分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)和進展(progressive disease,PD)，客觀有效率RR(CR+PR)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)。不良事件分級按照CTCAE 3.0進行分級。

2 結果

2.1 近期療效評價

12例患者均完成4～12個周期(平均5.3個周期)的貝伐單抗+FOLFOX4方案治療，所有患者共完成64個周期治療。治療過程中無獲得CR患者，PR 1例(8.3%),SD 8例(66.7%),PD 3例(25.0%)，RR為8.3%，DCR為75.0 %。

2.2 安全性觀察

本組患者使用貝伐單抗均能很好耐受，未出現(xiàn)嚴重不良反應,不良反應，見表1。

表1 12例患者應用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療的不良反應(例)

3 討論

腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管的生成，VEGF是血管生成的最重要的生長因子之一，VEGF過表達與結腸癌進展及預后不良相關[3]。貝伐單抗是重組的人源化針對VEGF的單克隆抗體，可以特異性的與VEGF結合，阻礙和減弱其與內(nèi)源性的VEGF受體結合，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖及腫瘤新生血管的生成，破壞已存在的新生血管網(wǎng)結構等，阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其它營養(yǎng)供應[4,5]。對未曾接受過貝伐單抗治療的轉移性結直腸癌患者，一線或二線化療中加入貝伐單抗可明顯提高總生存期和無進展生存時間[6～8]。

本組12例患者RR為8.3%，DCR為75.0 %，完全緩解率雖低，但疾病控制率較好，顯示了較好的近期療效，這與Giantonio 等ECOG 的E3200研究中的結果基本一致[6,9]。

有報道高血壓、出血、血栓形成、蛋白尿、心臟毒性為貝伐單抗及聯(lián)合化療方案的常見不良反應[3]。本研究觀察到在加用貝伐單抗治療后，除了FOLFOX4化療方案中常見的胃腸道反應、骨髓抑制及神經(jīng)毒性外，貝伐單抗的主要不良反應為輕度血壓增高和蛋白尿。2例1級高血壓患者在用藥的第1周期監(jiān)測血壓較用藥前升高>25 mmHg，予調整降壓藥物后血壓控制平穩(wěn)，以后的每周期用藥監(jiān)測血壓升高不明顯。10例患者出現(xiàn)蛋白尿，有8例患者在治療過程中出現(xiàn)輕度蛋白尿，1例患者在使用貝伐單抗的第2周期出現(xiàn)3級蛋白尿，均未予處理，未進行性加重，未影響貝伐單抗的繼續(xù)治療。此外，2例患者化療前糞便隱血(+)，使用貝伐單抗后出現(xiàn)少量血便，經(jīng)對癥處理后好轉。1例患者在滴注過程中出現(xiàn)胸悶不適，未予特殊處理。不同于傳統(tǒng)的細胞毒性化療藥物，貝伐單抗選擇性作用血管內(nèi)皮細胞，全身不良反應輕，聯(lián)合化療不僅可以增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，而且不會增加化療藥物對骨髓及胃腸道的毒性,不會造成免疫功能的抑制，這是各類分子靶向藥物的共同優(yōu)點[4]。

本研究證實貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療初治失敗的轉移性結直腸癌具有較好的總體疾病控制率，近期療效確切，患者耐受性好，不良反應輕微，而生存期及遠期不良反應仍需進一步觀察。

[1] Hurwitz HI,Fehrenbacher L,Novotony W,et al.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med,2004,350(23):2335.

[2] Elena Galfrascoli,Sheila Piva.Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Digestive and Liver Disease,2011,43:286.

[3] Bergsland EK.Update on clinical trials targeting vascular endothelial growth factor in cancer〔J〕.Am J Health Syst Pharm，2004,61(5):S12.

[4] Cardones AR,Banez LL.VEGF inhibitors in cancer therapy〔J〕.Curr Pharm,2006,12(3):387.

[5] Brock CS,Lee SM.Anti-angiogenic strategies and vascular targeting in the treatment of lung cancer〔J〕.Eur Respir J,2002,19(3):557.

[6] Giantonio BJ,Catalano PJ,Meropol NJ,et al.High-dose bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer;Results from the Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) Study E3200〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol,2007，25(12):1539.

[7] Grothey A,Sugrue MM,Purdie DM,et al.Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer：results from a large observational cohort study(BRITE)〔J〕.Clin Oncol,2008,26(33):5326.

[8] 張 琦,李邦華.晚期結直腸癌內(nèi)科治療進展〔J〕.實用癌癥雜志,2008,23(2):205.

[9] Kabbinarar F,Hurwitz HI,Fehrenbacher L,et al.Phase Ⅱ,randomized trial comparing bevaci zumab plus fluorouracil(FU)/leucovorin(LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Clin Oncol,2003,21(1):60.