閆慧,吳永健

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后抗血小板治療是預(yù)防支架內(nèi)血栓的基石，CURE[1]和CREDO[2]等多項大規(guī)模臨床研究已確定了阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板的地位。但近年來，支架內(nèi)再狹窄（RS）、氯吡格雷抵抗等問題日益突出，針對上述情況的研究也不斷涌現(xiàn)出現(xiàn)。

西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ （PDE-3）抑制劑，1988年作為治療慢性動脈閉塞癥的藥物在日本上市，1999年美國批準(zhǔn)其用于治療穩(wěn)定性間歇性跛行。近年來研究顯示，西洛他唑還可降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的形成。本文將就西洛他唑在冠心病PCI術(shù)后抗血小板治療方面進(jìn)行綜述。

1 西洛他唑抗血小板作用機(jī)制

西洛他唑通過抑制血小板內(nèi)磷酸二酯酶活性，提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的濃度，發(fā)揮抗血小板聚集和抗血栓的作用。其抗血小板作用于服藥后6h起效，停藥48h血小板功能即可恢復(fù)正常，標(biāo)準(zhǔn)劑量為100mg（bid）。在離體研究[3]中發(fā)現(xiàn)，西洛他唑能抑制由二磷酸腺苷（ADP）、膠原誘導(dǎo)的血小板初期和二期聚集反應(yīng)；動物模型研究中也顯示，西洛他唑能夠明顯抑制由電刺激、ADP和膠原誘導(dǎo)的血栓形成[4]。除此之外，西洛他唑還能明顯抑制血小板的釋放反應(yīng)。Kariyazono等[3]對健康志愿者富含血小板的血漿給予西洛他唑處理后，發(fā)現(xiàn)血小板聚集受到明顯抑制，血小板釋放的P-選擇素含量也明顯下降；此外，西洛他唑還能抑制血栓素A2（TXA2）的形成和血小板第4因子的分泌。與其他的抗凝藥相比[5]，西洛他唑具有抗血小板作用快、可逆、不延長出血時間等優(yōu)點(diǎn)。

2 西洛他唑預(yù)防支架內(nèi)再狹窄

PCI術(shù)后血小板激活、血管內(nèi)皮完整性破壞導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)暴露、急性期冠狀動脈血管彈性收縮、急性期后血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種危險因素，都會導(dǎo)致術(shù)后RS的發(fā)生。基礎(chǔ)實驗表明，西洛他唑除能夠抗血小板黏附、聚集外，還具有擴(kuò)張血管[6]，抑制血管內(nèi)膜增生[7]，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[8]，降低甘油三酯及提高高密度脂蛋白膽固醇[9]，抑制炎癥反應(yīng)[10]等作用，從而抑制RS發(fā)生和發(fā)展。

近年來研究顯示，與經(jīng)典雙重抗血小板相比，加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療可明顯降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成[11]和RS。Lee等[11]通過觀察不同治療組PCI術(shù)后30天支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)組支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯低于雙聯(lián)組（0.1% vs. 0.5%，P=0.024）。Declare[12]及Declare-long II[13]研究結(jié)果顯示，三聯(lián)抗血小板治療可顯著降低支架內(nèi)RS發(fā)生率及主要不良心臟事件，且不顯著增加出血事件[14,15]，降低長（佐他莫司藥物洗脫支架）支架術(shù)后的晚期管腔丟失、內(nèi)膜增生百分比以及術(shù)后1年的靶病變血運(yùn)重建率[13]。最新薈萃分析[16]顯示，三聯(lián)抗血小板治療，雖未顯著降低PCI術(shù)后第一個月的靶病變血運(yùn)重建（TLR）和靶血管血運(yùn)重建（TVR）的發(fā)生率，但可降低PCI術(shù)后6～12個月TLR和TVR的發(fā)生率。

糖尿?。―M）患者是支架術(shù)后再狹窄的高危人群。早年P(guān)ark[17]發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷比較，西洛他唑在防治支架置入后RS方面并無優(yōu)勢，但對于合并DM患者，應(yīng)用西洛他唑的RS率及支架內(nèi)RS率卻顯著低于氯吡格雷。Declare-diabetes研究[18]發(fā)現(xiàn)合并DM的患者接受DES支架置入后，術(shù)后三聯(lián)治療6個月，能夠更好地降低RS發(fā)生率及管腔丟失程度。在北美進(jìn)行的多中心CREST研究[19]顯示，PCI術(shù)后6個月，西洛他唑組的RS發(fā)生率明顯低于安慰劑組（22% vs. 34.5%，P=0.002）；而在DM患者中，西洛他唑組的RS發(fā)生率由37.7%降至17.7%，可謂“奇跡般的變化”。

3 西洛他唑在氯吡格雷抵抗患者中的應(yīng)用

氯吡格雷是目前臨床應(yīng)用的主要抗血小板藥物，然而對氯吡格雷的治療反應(yīng)低下卻可導(dǎo)致支架內(nèi)血栓風(fēng)險大大增加，30天和3年的死亡率或ST段抬高型心肌梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險也顯著增加[20]。目前可根據(jù)實驗室指標(biāo)篩選出高?；颊?，給予針對性強(qiáng)化治療，包括增加氯吡格雷劑量和聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)理不同的藥物進(jìn)行治療。

ACCEL-RESISTANCE[21]研究共入選了60例氯吡格雷抵抗的患者，隨機(jī)接受雙聯(lián)抗血小板阿司匹林100mg/d+氯吡格雷150mg/d或三聯(lián)抗血小板（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d+西洛他唑200mg/d）治療。該項結(jié)果顯示，三聯(lián)組采用5μmol/L ADP誘導(dǎo)抑制的最大血小板聚集率（Aggmax）和殘余血小板聚集率（Agglate）均顯著高于雙聯(lián)組[Aggmax：（51.1±22.5）% vs.（28.0±18.5）%，P＜0.001；Agglate ：（70.9±27.3）% vs. （45.3±23.4）%，P＜0.001]，通過測定P2Y12受體活性發(fā)現(xiàn)三聯(lián)組血小板抑制率更高[（39.6±24.1）% vs. （23.1±29.9）%，P=0.022]。韓國HOST-ASSURE試驗[22]顯示，PCI后患者接受三聯(lián)抗血小板治療[阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑（100 mg，bid）]療效不劣于氯吡格雷劑量翻倍的雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d＋氯吡格雷150 mg/d），兩組主要終點(diǎn)（凈臨床轉(zhuǎn)歸事件率1.2% vs. 1.4%，非劣效性P＜0.001）及各項次要終點(diǎn)（包括心血管死亡、非致死性心梗、支架血栓形成、卒中、PLATO定義的主要出血）均相似，采用P2Y12反應(yīng)單位（PRUs）測量治療后血小板的反應(yīng)，無論是治療后（12～24）h，還是治療后30天，三聯(lián)組血小板活性均顯著降低。Hwang 等[23]發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗血小板治療可持續(xù)抑制血小板聚集，尤其是攜帶遺傳等位基因（可能導(dǎo)致氯吡格雷低反應(yīng)）的患者?，F(xiàn)已知氯吡格雷低反應(yīng)性與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)，西洛他唑不受CYP2C19的影響[24]，而這可能部分解釋了加用西洛他唑能夠提高血小板抑制率，降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險的原因[21]。

4 西洛他唑的局限性及應(yīng)用前景

西洛他唑最常見的副作用包括皮疹、胃腸道不適、頭痛、心動過速、心悸和腹瀉等，由于西洛他唑的副作用導(dǎo)致停藥的比率接近15%。此外，西洛他唑還可能導(dǎo)致充血性心力衰竭[25]，慢性肝病、肝硬化患者死亡風(fēng)險增加[26]。目前，有關(guān)西洛他唑的臨床研究多在亞洲國家進(jìn)行，歐美冠心病指南中尚沒有對西洛他唑的推薦。存在氯吡格雷抵抗的患者PCI術(shù)后可以考慮用西洛他唑替代，對于DM患者，PCI術(shù)后在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用西洛他唑也許也是另外一種選擇。

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