杜 娟綜述， 趙紅如審校

腦卒中是全世界最常見的死因之一，也是致殘的首要原因［1］。在我國，腦卒中的年均發(fā)病率為120/10萬，其中缺血性腦血管病占全部卒中的70%以上。缺血性卒中的防治研究已成為全球熱點［2］。此類患者的臨床表現(xiàn)和治療效果存在很大差異，其關鍵因素之一就是側枝循環(huán)的有效存在［3］。目前，治療缺血性卒中的主要措施是使血管再通，而側枝循環(huán)為阻塞動脈的供血區(qū)域腦組織提供血運并且決定了缺血半暗帶的范圍。如果缺血發(fā)生后能夠迅速促進缺血組織側枝循環(huán)的建立及微血管的形成，對缺血組織的保護和神經(jīng)功能的恢復至關重要。本文將圍繞側枝循環(huán)和缺血性卒中進行綜述，為臨床和科研工作提供思路。

1 側枝循環(huán)的概念及腦的側枝循環(huán)

1．1 概念 人體的血管可借吻合管形成血管吻合。在正常情況下，吻合適應機能的需要，有調節(jié)血流作用。病理情況下，如某一動脈干發(fā)生嚴重狹窄或閉塞時，通過吻合可將血流送至遠側缺血區(qū)域。吻合管逐漸變粗，血流量逐漸增大，如能完全代償主干的功能，原分布區(qū)域得到足夠的血液供應而不致發(fā)生壞死，這種通過吻合重新建立的循環(huán)稱為側枝循環(huán)。腦側枝循環(huán)是指當供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流可以通過其他血管(側枝或新形成的血管吻合)到達缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。側枝循環(huán)血管大致可分為原發(fā)性側枝循環(huán)(即Willis環(huán))和繼發(fā)性側枝循環(huán)( 皮質軟腦膜支吻合、腦外代償?shù)?［4，5］。

1．2 一級側枝循環(huán)代償 Willis環(huán)是顱內(nèi)最重要的側枝循環(huán)途徑，使左右大腦半球及前后循環(huán)的血流相互溝通。正常情況下，前交通動脈(ACoA)和后交通動脈(PCoA)不開放，一旦某側頸內(nèi)動脈嚴重狹窄(＞70%)或閉塞，血流量明顯減少導致灌注壓下降時，ACoA和(或)PCoA開放，向病變側提供代償血流，可減輕或避免狹窄血管供血區(qū)的缺血或梗死。這一代償途徑在缺血早期發(fā)揮作用并作為主要的代償途徑，成為初級側枝代償。隨著影像技術的發(fā)展，目前可較準確觀察Willis環(huán)各組成血管，明確顯示血流方向，對前、后交通動脈有無開放及代償范圍、程度等作出判斷。

1．3 二級側枝循環(huán)代償 主要包括眼動脈和一系列軟腦膜側枝［6，7］。當Willis環(huán)的代償不能滿足供血需求時，次級代償通路開始發(fā)揮作用。眼動脈是重要的次級側枝代償通路，溝通了頸內(nèi)動脈與頸外動脈，如果頸內(nèi)動脈在眼動脈發(fā)出之前出現(xiàn)慢性的嚴重狹窄或閉塞，頸外動脈血流就會經(jīng)眼動脈逆流供應頸內(nèi)動脈。

大腦血管皮質支的末梢在軟腦膜內(nèi)形成彌漫的血管網(wǎng)，彼此溝通，即構成了次級側枝代償另一通路-軟腦膜吻合支。來自大腦前、中、后動脈分支到達皮質表面所形成的軟腦膜動脈網(wǎng)，以大腦前動脈(ACA)與大腦中動脈(MCA)間的吻合血管數(shù)量最多且管徑最粗。MCA嚴重狹窄或閉塞后，ACA與MCA之間軟腦膜吻合血管的直徑增大，來自頸內(nèi)動脈終末端的血流從ACA通過軟腦膜吻合血管進入MCA供血區(qū)。軟腦膜和硬腦膜動脈之間的吻合支也是重要的側枝途徑。經(jīng)皮質血管可使軟膜與硬膜血管相吻合可提供更多的血供，以皮質及皮質下受益為主。對于各種繼發(fā)側枝循環(huán)，尤其是軟腦膜吻合支，一般僅DSA可直觀地準確顯示，而CTA及MRA等一般顯示不清，尤其不能顯示血流代償方向。

1．4 三級側枝循環(huán)代償 即新生血管:是指通過血管發(fā)生和血管生成產(chǎn)生的新生供血。次級代償仍不能滿足供血需求時，新生血管就成為最終的側枝代償，這也是目前研究側枝代償指導臨床治療的關鍵和熱點。Wei［8］等發(fā)現(xiàn)，在大鼠大腦中動脈閉塞急性期，側枝動脈急性擴張30d之后，血管的內(nèi)徑可擴展至原來的2倍，長度增加，而且可以看到大量的新生血管。新生血管有助于血流恢復，從而改善預后。

2 側枝循環(huán)與缺血性腦血管病的關系

側枝循環(huán)是腦循環(huán)代償機制之一，可減少卒中的發(fā)生，增加卒中后缺血半暗帶血供，保護腦組織，改善預后。側枝循環(huán)在評估急性缺血性卒中預后中扮演著重要角色［9］，顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞患者的梗死面積及預后取決于側枝循環(huán)建立情況［10］。缺血性卒中發(fā)生后側枝循環(huán)的形成具有重要意義。

腦血管閉塞后側枝循環(huán)開放分三級［11］:首先開放的是ACoA和PCoA，即Willis環(huán)。Willis環(huán)的形態(tài)決定其代償能力的大小。正常情況下，腦兩側及前后循環(huán)的血液壓力相近，前、后交通動脈僅作為具有代償潛力的血管而存在。當某局部腦血流量改變，壓力平衡遭破壞，血流可經(jīng)Willis環(huán)重新分配以獲得新的平衡。頸內(nèi)動脈嚴重狹窄的患者，若Willis環(huán)較完整，良好的側枝循環(huán)可有效降低該類患者半球卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的危險。雖然Willis環(huán)為腦梗死患者的腦血流重新分配提供了一種最重要、最充分的途徑，但完全依賴于Willis環(huán)的代償少見，而是以聯(lián)合軟腦膜支吻合代償或其他多種代償更為常見［4］。一般認為急性缺血早期一級側枝循環(huán)已發(fā)揮作用，提供較大血流量，而次級側枝循環(huán)則是在一級側枝循環(huán)不發(fā)育或仍無法維持正常灌注時才出現(xiàn)，提供額外血供，此時腦血管自動調節(jié)能力已受損，腦灌注也明顯受損［12］。二級側枝循環(huán)開放，主要是眼動脈逆流和一系列軟腦膜側枝形成。次級側枝循環(huán)提供的血流雖不及Willis環(huán)，但缺血組織均存在較多形式的繼發(fā)側枝循環(huán)代償。此時如果遠端供血仍不能得到滿足，機體才會動用三級側枝，即新生血管［13］。

缺血性腦血管病發(fā)展過程中，腦血管的狹窄或閉塞既可緩慢漸進，也可突然發(fā)生。血管閉塞發(fā)生的速度和腦動脈發(fā)育的狀況決定了側枝循環(huán)建立的速度和程度［10，14］。若缺血性卒中發(fā)病急驟、管徑較粗大的動脈血管狹窄閉塞或不能及時有效的建立側枝循環(huán)，腦功能損傷嚴重。反之，若動脈血管閉塞發(fā)生越慢，可以逐漸建立有效而充分的側枝循環(huán)，閉塞血管供血區(qū)灌注良好，腦組織損害越輕，預后越好［14～16］。如狹窄或閉塞發(fā)生于大腦前、后動脈交通段以遠及大腦中動脈時，Willis環(huán)則難以起到代償作用，而主要依賴軟腦膜支吻合及硬膜與軟膜的吻合等。因此狹窄程度越高，出現(xiàn)兩支以上側枝循環(huán)的幾率越大，狹窄程度越重，側枝的開放級別越高［17］。研究表明［18］:腦動脈閉塞后側枝循環(huán)建立的程度與完整的Willis環(huán)及有效側枝循環(huán)的數(shù)量有關，多支側枝循環(huán)建立，可顯著減少梗死數(shù)目。

3 側枝循環(huán)形成過程、調節(jié)因子及作用機制

3．1 側枝循環(huán)的形成過程 動物實驗［19］證據(jù)表明，動脈狹窄或閉塞使得血流動力學發(fā)生了變化，血管剪切力改變及缺氧是血管再生主要的觸發(fā)因素。病理狀態(tài)下形成側枝循環(huán)的過程主要有兩種:血管新生和動脈生成。血管新生是指缺血、缺氧引起已經(jīng)存在的血管內(nèi)皮細胞基膜瓦解，內(nèi)皮細胞活化、遷移、增殖、新基底膜形成，通過內(nèi)皮和基底膜之間的連接溶解，內(nèi)皮細胞的遷移、粘附和再連接，形成管腔樣結構，最終形成新的血管。動脈生成是指由于動脈阻塞，血流再分配使側枝微動脈血流量增加、血管內(nèi)剪切力增加，引起細胞增殖、血管重塑從而形成大的有功能的側枝動脈過程［20］。

3．2 側枝循環(huán)形成的調節(jié)因子及機制

3．2．1 內(nèi)源性促血管生成因子 生理情況下，腦組織內(nèi)促進和抑制血管再生的因子處于平衡狀態(tài)。腦缺血后上述平衡被打破，多種內(nèi)源性促血管再生因子合成增加，這些因子及其受體家族通過不同的途徑、不同方式協(xié)同作用，促進腦缺血后的血管再生和動脈生成。缺血導致在毛細血管網(wǎng)和微動脈兩個水平發(fā)生重組變化，血管新生和動脈生成同時發(fā)生［21］。

3．2．2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF是血管再生的關鍵因子，低氧是誘導VEGF表達的最重要因素。其生物學活性主要有兩種，即促進血管生成和誘導血管通透性增加。組織缺血上調VEGF及其受體能夠刺激血管內(nèi)皮細胞增殖、促進新的血管生成。VEGF對血管再生作用:VEGF與其受體結合后，促使血管內(nèi)皮分裂增殖;導致血管內(nèi)皮細胞形態(tài)和運動能力改變;使血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶磷酸化，肌動蛋白重組，內(nèi)皮細胞遷移;NO及前列環(huán)素釋放增加，發(fā)揮擴血管作用。VEGF也可誘導趨化的巨噬細胞釋放血管生長因子，間接促進血管生成。Yano等［22］證明連續(xù)低劑量的釋放VEGF有神經(jīng)保護和促進血管生成作用。

3．2．3 血小板源性生長因子(PDGF)家族 PDGF是間充質細胞，具有刺激內(nèi)皮細胞生長和促血管再生作用。血管新生過程中管壁的生成很關鍵。管壁形成過程中血小板源性生長因子家族(PDGFB)起重要作用。在血管再生過程中，內(nèi)皮細胞表達PDGFB，在端細胞中表達尤為明顯，PDGFB與受體結合后招募周細胞和平滑肌細胞，促進兩者的增殖，確定其遷移的方向，形成新血管的血管壁［23，24］。此外PDGFB對側枝循環(huán)及血管間吻合支的形成有很強的刺激作用。

3．2．4 血管生成素(Ang) 血管生成素家族主要由Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4 4種因子和tie-l和tie-2 2種受體組成。其中Ang-1和Ang-2是最重要的兩個成員，其受體均為血管生成素受體(Tie-2)。Ang-1可穩(wěn)定靜止期的內(nèi)皮細胞，對血管再生的作用有:(1)提高血管內(nèi)皮細胞的存活力，抑制細胞凋亡，減少血管的萎縮和退化;(2)對血管內(nèi)皮細胞具有趨化性，吸引血管內(nèi)皮細胞向Ang-1濃度高的地方遷移增強內(nèi)皮細胞對血管基膜的親和力，加速血管內(nèi)皮層的愈合［25］;(3)維持血管穩(wěn)定，降低血管通透性。缺氧時Ang-2的表達上調，解除了內(nèi)皮細胞的增殖抑制作用，參與了血管生成的啟動［26］，在維持血管穩(wěn)定的過程中起著十分重要的作用。目前研究結果認為，Ang-1和Ang-2及它們的受體血管生成素受體系統(tǒng)，是在血管形成后期發(fā)揮作用，如血管重塑和成熟階段［27］。

3．2．5 其他影響血管再生的因子 轉化生長因子(TGF)、一氧化氮、堿性成纖維細胞生長因子(FGF)、促紅細胞生成素等在血管再生過程都發(fā)揮重要作用。Busch等［28］發(fā)現(xiàn)，給予慢性低灌注動物模型粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療，可引起顱內(nèi)側枝動脈增生。這些生長因子可能作用于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，既參與頸內(nèi)動脈末端的狹窄或閉塞的過程，同時又刺激血管新生，參與顱底和皮層表面異常血管的生成［29］。

4 側枝循環(huán)建立的影響因素

側枝循環(huán)的建立及其代償能力受多因素的影響，包括側枝循環(huán)血管的完整性和變異性、側枝循環(huán)管腔內(nèi)徑、腦血管狹窄程度和速度、腦血管病相關危險因素及遺傳因素等。側枝循環(huán)的完整性是發(fā)揮其代償能力的前提，但Willis環(huán)完整且各血管發(fā)育均衡者不足一半，多數(shù)存在變異，以后交通動脈變異最常見［30］。側枝循環(huán)血管的管徑大小是決定閉塞血管供血區(qū)域腦血流的關鍵。Orosz等［31］研究表明，側枝循環(huán)代償能力不僅取決于側枝循環(huán)管腔內(nèi)徑，而且受前、后交通動脈血管末端壓力梯度的影響。

此外，缺血性卒中常見危險因素高血壓、高脂血癥及糖尿病也會一定程度影響側枝循環(huán)的建立。

5 小結

側枝循環(huán)是減少缺血性卒中發(fā)生、改善預后的重要因素。初級側枝代償為先天生成，目前無法干預，臨床缺乏治療意義。如何有效的打開次級側枝循環(huán)，促進三級側枝代償應成為下一步臨床治療的研究方向。對缺血性卒中患者側枝循環(huán)的系統(tǒng)評估有助于治療方案的個性化選擇、評估預后。促進血管再生和側枝建立的治療手段必將在缺血性腦卒中的治療中顯示出廣闊的應用前景。

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