王曉明,石紅玲,崔吉君

心肌梗死后局部心肌的去神經(jīng)支配及交感神經(jīng)再生和修復(fù)，致使心臟自主神經(jīng)發(fā)生不均衡重構(gòu)，并可能是室性心律失常發(fā)生的介導(dǎo)因素之一。本文將對(duì)心肌梗死后自主神經(jīng)與室性心律失常的關(guān)聯(lián)做一簡述。

1 心臟自主神經(jīng)分布與調(diào)節(jié)

心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)分心外神經(jīng)（ECN）和心內(nèi)/心臟固有神經(jīng)（ICN）。心外神經(jīng)主要由大腦、腦干和脊髓發(fā)出的胞體及其軸突（如迷走交感神經(jīng)干）構(gòu)成。心內(nèi)神經(jīng)發(fā)生在神經(jīng)纖維自心外向心內(nèi)生長之前的胎兒發(fā)育早期，由位于兩側(cè)椎骨星狀神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)延伸——沿冠狀動(dòng)脈走行于心外膜下的交感神經(jīng)（sympathetic nervous）突觸和經(jīng)過房室溝后走行于心內(nèi)膜下的副交感神經(jīng)（parasympathetic nervous ）突觸的胞體及其軸突構(gòu)成[1]。心內(nèi)神經(jīng)和心外神經(jīng)對(duì)心臟電活動(dòng)的影響主要通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞膜離子通道的通透性，并支配心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)[2]。心臟交感神經(jīng)擁有大量的神經(jīng)元和傳導(dǎo)纖維，大部分行走在心外膜下，交感神經(jīng)末梢與冠狀動(dòng)脈伴行分布于心肌并可深入到心內(nèi)膜，分布于心室基底部的交感神經(jīng)密度高于心尖部[3]。交感神經(jīng)刺激可引起腎上腺素能激素的釋放（兒茶酚胺類），包括來自節(jié)后神經(jīng)末端去甲腎上腺素和腎上腺髓質(zhì)的腎上腺素[4]。心臟副交感神經(jīng)節(jié)前纖維由迷走神經(jīng)背核和疑核發(fā)出，其節(jié)前纖維形成迷走神經(jīng)主干，自頸靜脈孔出顱后在頸部下行至胸腔，發(fā)出心支至心臟神經(jīng)叢，并在心臟神經(jīng)叢交換神經(jīng)元后發(fā)出節(jié)后纖維支配心臟。心臟內(nèi)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）和神經(jīng)生長抑制因子的平衡，決定心臟神經(jīng)分布。

2 心肌梗死后自主神經(jīng)重構(gòu)與室性心律失常

2.1 交感神經(jīng)重構(gòu) 心肌梗死可引起心肌內(nèi)神經(jīng)纖維損傷，損傷后外周神經(jīng)可發(fā)生瓦氏變性（wallerian degeneration）,促使神經(jīng)鞘細(xì)胞增生和軸突再生，心臟內(nèi)神經(jīng)通過神經(jīng)生長因子和抑制因子之間的分泌調(diào)節(jié)，發(fā)生心臟神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)新生（nerve sprouting）。神經(jīng)新生既可發(fā)生在梗死區(qū)域也可發(fā)生在非梗死區(qū)域，被破壞的心臟神經(jīng)導(dǎo)致梗死區(qū)域及非梗死區(qū)域發(fā)生去神經(jīng)支配，隨后出現(xiàn)神經(jīng)新生和非梗死區(qū)域交感神經(jīng)高支配（hyperinnervation），并形成與正常神經(jīng)支配區(qū)域共存的心臟神經(jīng)重構(gòu)（nerve remodeling）。梗死后心肌局部交感神經(jīng)空間分布和密度在病理狀態(tài)下出現(xiàn)增生或缺失，通過對(duì)心肌細(xì)胞離子通道的調(diào)節(jié)可導(dǎo)致室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)或心臟性猝死[5-6]。

2.2 神經(jīng)纖維分布和密度異常 張靜等[7]研究證實(shí)大鼠心肌梗死后存在交感神經(jīng)再生。該研究制備大鼠心肌梗死模型并應(yīng)用卡維地洛評(píng)估心功能和交感神經(jīng)重構(gòu)，大鼠分為梗死組、卡維地洛組及對(duì)照組，通過心導(dǎo)管、蛋白印記分析和逆轉(zhuǎn)錄多聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）測定8周后大鼠梗死周邊區(qū)生長相關(guān)蛋白43（growth associated protein43，GAP43）和交感神經(jīng)標(biāo)志物酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）蛋白及mRNA表達(dá)變化。結(jié)果顯示，卡維地洛組GAP43和TH蛋白含量與mRNA表達(dá)明顯降低（P＜0.05），心率和左室舒張末壓下降。而梗死組8周后大鼠梗死周邊區(qū)反映神經(jīng)軸突生長的GAP43和TH的表達(dá)上調(diào)明顯，梗死周邊區(qū)域密度大于遠(yuǎn)端非梗死區(qū)，心外膜密度大于心內(nèi)膜。GAP43生長因子和TH表達(dá)上調(diào)，提示梗死周邊區(qū)域神經(jīng)再生比非梗死區(qū)明顯，并且增生的神經(jīng)在結(jié)構(gòu)和功能方面也存在明顯差異。該研究證實(shí)卡維地絡(luò)可提高大鼠梗死后心功能，抑制炎性因子釋放和減少神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等神經(jīng)營養(yǎng)素釋放，達(dá)到抑制梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)軸突再生，減輕交感神經(jīng)重構(gòu)，從而減少室性心律失常發(fā)生。另一項(xiàng)關(guān)于心肌梗死模型鼠注射信號(hào)素3A（semaphorin3A，Sema3A）的研究[8]證實(shí)，Sema3A是具有神經(jīng)生長抑制作用的跨膜型或分泌型蛋白質(zhì)，可避免神經(jīng)纖維過度生長和局部聚集。研究顯示室顫閾值在Sema3A注射組隨藥物濃度增加而升高，1.0mg/L濃度組相比梗死組明顯提高（P＜0.05)。Sema3A注射組GAP43和TH蛋白陽性纖維密度與梗死組差異明顯（P＜0.05)，并隨藥物濃度升高神經(jīng)纖維密度下降，而Sema3A的分泌降低時(shí)，則促使神經(jīng)纖維修復(fù)和再生。研究者認(rèn)為梗死后梗死周邊區(qū)Sema3A降低是發(fā)生交感神經(jīng)重構(gòu)的一個(gè)原因。該研究還顯示，不同濃度的Sema3A對(duì)室顫閾值提升效應(yīng)存在差異，對(duì)梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)的抑制作用不同。既往研究[9，10]也證實(shí)，Sema3A定向沉默或Sema3A超表達(dá)，均可能導(dǎo)致神經(jīng)分布紊亂而引發(fā)嚴(yán)重心律失?；蛐呐K性猝死。

2.3 神經(jīng)纖維增生異常 Wang等[11]結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支制備心肌梗死模型，研究注射Ghrelin對(duì)梗死后模型鼠神經(jīng)增生的影響。Ghrelin是一種生長激素釋放肽受體的內(nèi)源性配體，可通過抑制梗死后核因子（NF-κB）激活直接阻斷心臟神經(jīng)增生信號(hào)通路。該研究顯示，與假手術(shù)組對(duì)比，梗死對(duì)照組的NGFmRNA和蛋白表達(dá)均明顯增加（P＜0.01)，GAP43和TH表達(dá)在梗死邊緣區(qū)的表達(dá)明顯增加。而Ghrelin干預(yù)組可顯著降低梗死心肌中NGF含量（P＜0.01)，抑制梗死后交感神經(jīng)異常增生。Schwenke等[12]也證實(shí)Ghrelin可顯著抑制交感神經(jīng)活性，降低血漿去甲腎上腺素水平。Ghrelin不僅能降低梗死后炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子產(chǎn)生，而且可降低神經(jīng)生長因子的含量，改善心肌梗死后神經(jīng)重構(gòu)，降低惡性心律失常發(fā)生的易感性。

3 自主神經(jīng)失調(diào)與室性心律失常

3.1 自主神經(jīng)活性異常 Jardine等[13]通過羊的急性心肌梗死（AMI）模型研究梗死期間交感神經(jīng)活動(dòng)和心室顫動(dòng)的相關(guān)性。在記錄20只清醒羊發(fā)生AMI后最初60 min平均血壓、心率、心臟交感神經(jīng)活動(dòng)，依據(jù)在此期間是否發(fā)生心室顫動(dòng)或室性心動(dòng)過速，將實(shí)驗(yàn)羊分為敏感組和不敏感組（n =10）。研究發(fā)現(xiàn)，室性心律失常發(fā)生之前，存在心臟交感神經(jīng)活動(dòng)顯著增加。另一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭的研究[14]顯示，惡性室性心律失常發(fā)生之前，自主神經(jīng)系統(tǒng)的主要改變是交感神經(jīng)極度活躍。研究證實(shí)，發(fā)生心力衰竭患者的中樞交感神經(jīng)傳出量增加，血漿去甲腎上腺素水平升高，心臟去甲腎上腺素水平升高（高于正常對(duì)照值50倍）。同時(shí)交感神經(jīng)遞質(zhì)（神經(jīng)肽Y等）也相應(yīng)增加，這些交感神經(jīng)遞質(zhì)通過對(duì)Ca2+、K+、Cl_離子通道及Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體作用，導(dǎo)致心室不應(yīng)期的變異和心室復(fù)極離散度升高，增加了室性心律失常易感作用。大量臨床實(shí)踐表明，β受體阻滯劑已成為治療心力衰竭的主要方法，并可以抑制交感神經(jīng)過度活躍降低心臟性猝死的發(fā)生率[15-16]。Smith等[17]關(guān)于高比例心室異位搏動(dòng)對(duì)交感神經(jīng)活性影響的研究顯示，高比例心室異位搏動(dòng)促使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和冠狀靜脈竇血漿去甲腎上腺素水平增高（P＜0.05)，肌肉中交感神經(jīng)活性與冠狀靜脈竇血漿去甲腎上腺素水平變化存在相關(guān)性（r=0.72，P＜0.001)。心室異位激動(dòng)所引發(fā)的交感神經(jīng)興奮使外周組織和心臟內(nèi)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和心室異位搏動(dòng)增多，常提示引起室性心律失常的基質(zhì)存在可導(dǎo)致心臟不穩(wěn)定并可能發(fā)生致命性心律失常。

3.2 自主神經(jīng)功能受損 HeikkiV等[18，19]通過心率變異率（Heart rate variability，HRV）和心率震蕩（Heart rate turbulence，HRT）的變化，驗(yàn)證心肌梗死后早期自主神經(jīng)功能恢復(fù)程度與嚴(yán)重心律失常危險(xiǎn)存在的相關(guān)性。在對(duì)心肌梗死后心律失常與危險(xiǎn)分層組（Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction， CARISMA）的研究（n =312），評(píng)估梗死后自主神經(jīng)重構(gòu)的診斷意義。測定梗死早期5～21天左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%的患者和發(fā)生梗死6周的患者，24小時(shí)心電圖HRV和HRT的變化（ΔHRV和ΔHRT）。對(duì)梗死后無創(chuàng)性危險(xiǎn)評(píng)估組（REFINE）的研究（n =312），也采用了相似測定方法，測定梗死早期2～4周和梗死后10～14周的ΔHRV和ΔHRT。并利用梗死后無創(chuàng)性危險(xiǎn)評(píng)估組予以驗(yàn)證。對(duì)比兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CARISMA組自主神經(jīng)功能恢復(fù)緩慢（ΔHRT斜率小于2.0ms/RR間期）者發(fā)生持續(xù)嚴(yán)重室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高9.4倍（95%CI:1.2～71.6, P=0.03）。而REFINE組發(fā)生致死或?yàn)l臨致死性事件風(fēng)險(xiǎn)則升高7.0倍（95%CI:1.6～29.6, P=0.009）。兩組獨(dú)立試驗(yàn)分析表明，心肌梗死后晚期檢測心臟自主神經(jīng)功能，比早期檢測預(yù)測惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)更為準(zhǔn)確。梗死后早期心臟自主神經(jīng)功能恢復(fù)減慢，提示存在危及生命的心律失常高風(fēng)險(xiǎn)。梗死后早期HRT不改善與致死或非致死性心律失常事件相關(guān)，提示自主神經(jīng)功能重構(gòu)可能與嚴(yán)重心律失常事件具有相關(guān)性。Bauer等[20]通過竇性HRT和心率減速力（deceleration capacity, DC )對(duì)梗死后LVEF＞30%患者進(jìn)行及死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。在2343例心肌梗死患者的24小時(shí)Holter記錄中，將HRT（slope≤2.5ms/RR和onset≥0%）和DC（≤4.5ms）兩項(xiàng)異?；颊?，定義為嚴(yán)重自主神經(jīng)功能受損（severe autonomic failure，SAF）和高危人群。主要和次要終點(diǎn)包括前5年全因死亡、心性死亡和心性猝死率。在隨訪期間181例死亡，120例LVEF≤30%患者死亡39例，2223例LVEF＞30%患者死亡142例。5年死亡率37.9%，逐年死亡率7.8%。在LVEF＞30%并具有SAF的117例高危組中死亡37例，5年死亡率38.6%，逐年死亡率6.1%。具有兩項(xiàng)高危因素亞組[LVEF≤30%和（或）SAF患者較單獨(dú)LVEF≤30%組的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測敏感度增加一倍（21.1% vs. 42.1%，P＜0.001），5年死亡率相似（38.2%）。研究認(rèn)為HRT和DC對(duì)梗死后LVEF＞30%并具有SAF的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測程度與LVEF≤30%者相同。

4 小 結(jié)

目前研究已證實(shí)，心肌梗死后室性心律失常發(fā)生與交感神經(jīng)過度激活、自主神經(jīng)功能失調(diào)、梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)、交感神經(jīng)過度再生易化、交感活性升高等因素相關(guān)[21,22]。在臨床實(shí)踐中，心肌梗死發(fā)生后若無禁忌癥，應(yīng)早期應(yīng)用β受體阻滯劑（卡維地洛、美托洛爾等），可抑制交感神經(jīng)過度活躍，減少致死性心律失常發(fā)生，降低心衰患者總死亡率及心臟猝死發(fā)生率[23,24]。近年來對(duì)部分陳舊性心肌梗死患者采用耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方式，可逐步達(dá)到增強(qiáng)心臟迷走神經(jīng)張力并降低β2受體敏感度，可以用于預(yù)防室性心律失常發(fā)生[25]。交感神經(jīng)阻滯治療（如左側(cè)心臟交感神經(jīng)去除術(shù)）適用于β受體阻滯劑禁忌或效果不佳的心肌梗死后患者。去除交感節(jié)前神經(jīng)并破壞突觸阻斷神經(jīng)再生，可達(dá)到預(yù)防或治療室性心律失常目的[26]。Ghrelin作為一種生長激素釋放肽可抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，一些實(shí)驗(yàn)也證實(shí)具有可降低梗死后心臟性猝死的效果，但仍需更多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

[1] Ji S,Gupta N,Weiss JN. The heat and its nerves: A nervous bond[J]. Heart Rhythm, 2010,7(4):504-5.

[2] Ieda M,Fukuda K. New aspects for the treatment of cardiac diseases based on the diversity of functional controls on cardiac muscles: the regulatory mechanisms of cardiac in nervation and their critical roles in cardiac performance[J]. J Pharmacol Sci,2009,109(3):348-53.

[3] Zipes DP. Heart-brain interactions in cardiac arrhythmias: role of the autonomic nervous system[J]. Cleve Clin J Med,2008,75(Suppl 2):S94-6.

[4] 郭繼鴻. 交感神經(jīng)重構(gòu)[J]. 臨床心電學(xué)雜志,2008,17(4):311-2.

[5] 張麗娉,張澎湃,胡凱,等. 心肌梗死后交感神經(jīng)分布改變與室性心律失常[J]. 中華心血管病雜志,2010,38(11):1045-7.

[6] 鄧開伯. 心臟交感神經(jīng)重塑與圍梗死期心率失常關(guān)聯(lián)[J]. 中國心臟起搏與電生理雜志,2009,23(1):6-7.

[7] 張靜,江洪,溫華知,等. 卡維地洛對(duì)大鼠心肌梗死后心功能和交感神經(jīng)重構(gòu)的影響[J]. 中國心臟起搏與電生理雜志,2010,24(6):533-5.

[8] 吳擎,江洪,陸志鋒,等. Semaphorin 3A對(duì)大鼠慢性心肌梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)重構(gòu)影響[J]. 武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)雜志,2010,31(2):145-8.

[9] 溫華知,江洪,魯志兵,等. 大鼠心肌梗死后梗死周邊區(qū)Sema3A 的變化及其對(duì)心室顫動(dòng)閾值的影響[J]. 中國心臟起搏與電生理雜志,2009,23(5):430-2.

[10] Idia M,Kanazawa H,Kimura K,et al. Sema3A maintains normal heart rhythm through sympathetic innervation patteming[J]. Nat Med,2007,13(5):604-12.

[11] 王廣麗,劉磊,鄧笑偉. Ghrelin 調(diào)控神經(jīng)生長因子信號(hào)途徑介導(dǎo)心肌梗死后神經(jīng)重構(gòu)[J]. 中華心律失常雜志,2011,15(2):142-5.

[12] Schwenke DO,Tokudome T,Kishimoto I,et al. Early ghrelin treatment after myocardial infarction prevents an increase in cardiac sympathetic tone and reduces mortality[J]. Endocrinology,2008,149(10):5172.

[13] Jardine DL,Charles CJ,Frampton CM,et al. Cardiac sympathetic nerve activity and ventricular fibrillation during acute myocardial infarction in a conscious sheep model[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293(1):H433-9.

[14] Triposkiadis F,Karayannis G,Giamouzis G,et al. The sympathetic nervous system in heart failure: physiology,pathophysiology and clinical implications[J]. J Am Coll Cardiol,2009,54(19):1747-62.

[15] 侯應(yīng)龍, Sunny Po. 自主神經(jīng)系統(tǒng)與室性心律失常[J]. 中國心臟起搏與電生理雜志,2009,23(1):1-5.

[16] Hjalmarson A. Effects of beta blockade on sudden cardiac death during acute myocardial infarction and the post infarction period[J]. Am J Cardiol,1997,80(9B):35J-39J.

[17] Smith ML,Hamden MH,Wasmund SL,et al. High-frequency ventricular ectopy can increase sympathetic neuronal activity in humans[J]. Heart Rhythm,2010,7(4):497-503.

[18] Huikuri HV,Exner DV,Kavanagh KM,et al. Attenuated recovery of heart rate turbulence early after myocardial infarction identifies patients at high risk for fatal or near fatal arrhythmic events[J]. Heart Rhythm,2010,7(1):229-35.

[19] Huikuri HV,Raatikainen MJP,Moerch-Joergensen R,et al. Prediction of fatal or near fatal cardiac arrhythmia events in patients with depressed left ventricular function after an acute myocardial infarction.Results of the Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction(CARISMA) Study[J]. Eur Heart J,2009,30(6):689-98.

[20] Bauer A,Barthel P,Schneider R,et al. Improved Stratification of Autonomic Regulation for risk prediction in post-infarction patients with preserved left ventricular function(ISAR-Risk)[J]. Eur Heart J,2009,30(5):576-83.

[21] 毛俊,劉興鵬,Sunny PO. 心臟自主神經(jīng)重構(gòu)與心肌梗死后室性心律失常[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展,2011,32(3):171-5.

[22] 王曉明,石紅玲,崔吉君. 急性心肌梗死并發(fā)心律失常[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,20113(4):249-251.

[23] Poole-Wilson PA,Swedberg K,Cleland JG,et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial(COMET): randomised controlled trial[J]. Lancet,2003,362(9377):7-13.

[24] Darqie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial[J]. Lancet,2001,357(9266):1385-90.

[25] Billman GE. Cardiac autonomic neural remodeling and susceptibility to sudden cardiac death: effect of endurance exercise training[J]. Am J Physiol Heart Cire Physiol,2009,297(4):H1171-H1193.

[26] Bourke T,Vaseqhi M,Michowitz Y,et al. Neuraxial modulation for refractory ventricular arrhythmias: Value of thoracic epidural anesthesia and surgical left cardiac sympathetic denervation[J]. Circulation,2010,121(21):2255-62.