梁秀婷，吳 潔，趙 微（解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，70歲，主因“左肺腺癌術(shù)后1年余”，為行第4次化療及進(jìn)一步檢查于2011年9月24日收入我科。入院時(shí)查體：眼瞼無浮腫，結(jié)膜正常，眼球正常，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約為3 mm，對(duì)光反射正常，無異常分泌物。既往無眼疾病史，無藥物及食物過敏史。此前患者未應(yīng)用其他藥物，無任何不適癥狀。因患者全身骨掃描檢查示：左側(cè)顳骨、左側(cè)肱骨下段、右髂骨多發(fā)骨鹽代謝增高灶，考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，于9月26日、27日分別給予抗骨轉(zhuǎn)移藥物注射用帕米膦酸二鈉靜脈治療。治療前先給予地塞米松磷酸鈉注射液2 mg預(yù)處理，半小時(shí)后，給予0.9%氯化鈉注射液500 mL＋注射用帕米膦酸二鈉（成都天臺(tái)山制藥有限公司，批號(hào)H20093151）45 mg靜滴。9月28日晨，患者左眼結(jié)膜充血，伴腫脹、異物感、流淚，無瘙癢。請(qǐng)眼科協(xié)助診治，考慮為左眼虹膜睫狀體炎，左眼給予普拉洛芬眼液、妥布霉素地塞米松眼液、復(fù)方托吡卡胺眼液，每日2次，并立即停止應(yīng)用帕米膦酸二鈉。9月29日患者左眼結(jié)膜充血、腫脹明顯減輕，分泌物減少。10月2日左眼結(jié)膜充血、腫脹癥狀消失。

2 討論

注射用帕米膦酸二鈉是第二代雙膦酸鹽類藥物，適應(yīng)證為惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛。它可以選擇性的吸附骨組織來防止羥磷灰石的溶解；同時(shí)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞產(chǎn)生形態(tài)學(xué)變化，從而直接抑制破骨細(xì)胞的活性；它也可以抑制各種中介物，如抑制酸液的產(chǎn)生、控制前列腺素的合成及溶酶體的釋放，間接降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收使疼痛減輕[1]。患者的骨掃描顯示肺腺癌已經(jīng)發(fā)生多處骨轉(zhuǎn)移，為了預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移后產(chǎn)生骨痛和高鈣血癥，遂應(yīng)用此藥物。

根據(jù)WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心對(duì)可疑不良反應(yīng)的因果關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于“肯定”判斷的三個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)是：1）不良反應(yīng)與給藥時(shí)間有相關(guān)性；2）再次用藥和停止用藥與不良反應(yīng)的關(guān)系；3）排除由其他藥物及并發(fā)疾病引起[2]。該患者在首次使用注射用帕米膦酸二鈉的24 h內(nèi)出現(xiàn)左眼結(jié)膜充血，伴腫脹、異物感、流淚，眼科會(huì)診后考慮為虹膜睫狀體炎，經(jīng)對(duì)癥治療，停藥后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。此前，患者未同時(shí)使用其他藥物，也無任何眼部不適癥狀及可引起虹膜睫狀體炎的其他疾病，如糖尿病、腸病、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)締組織病、血管肉芽腫疾病及皮膚病等。因此，考慮該不良反應(yīng)與注射用帕米膦酸二鈉有關(guān)。

雙膦酸鹽類藥物最常見的不良反應(yīng)是輕微的低鈣血癥和發(fā)熱[3]，其他常見的不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)及輕微肝、腎功能損害[4]。也有接受雙膦酸鹽類藥物治療的患者曾有報(bào)道出現(xiàn)下頜骨壞死[5-6]，特別是伴有牙科操作的患者[7]。應(yīng)用注射用帕米膦酸二鈉后可引起眼部不適，如鞏膜炎、葡萄膜炎、結(jié)膜炎和視力模糊等[8]。一項(xiàng)藥物監(jiān)測(cè)研究結(jié)果顯示，帕米膦酸二鈉引起眼部不良反應(yīng)的概率約為0.046%[9]。Frederick W等[10]統(tǒng)計(jì)了18例因應(yīng)用此藥物發(fā)生鞏膜炎的患者，指出眼部癥狀一般在用藥6 h ～ 2 d內(nèi)出現(xiàn)。Haverbeke G等[2]報(bào)告了2例用藥后發(fā)生后葡萄膜炎的病例，且認(rèn)為炎癥的發(fā)生與用藥的劑量可能并無相關(guān)性。注射用帕米膦酸二鈉引起眼部不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，其不良反應(yīng)的藥理、病理生理過程也有待進(jìn)一步研究闡明。Walter C等[11]在研究帕米膦酸二鈉等二膦酸類藥物引起下頜骨壞死原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，此類藥物可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及成骨細(xì)胞產(chǎn)生一定的影響，這可能與眼部炎癥的發(fā)生也有一定的關(guān)系。

帕米膦酸二鈉的眼部不良反應(yīng)發(fā)生率很低，為了避免或盡可能的降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率，建議在治療乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤及溶股性骨轉(zhuǎn)移等時(shí)，應(yīng)與激素或細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用[12]。當(dāng)患者因注射此藥物引起眼部不適如視力下降或眼痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)請(qǐng)眼科會(huì)診，給予積極的治療，并根據(jù)患者情況決定是否停藥。