王英杰
浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司,浙江金華 321053
帕米膦酸二鈉(3-氨基-1-羥基亞丙基),是一種雙膦酸二鈉鹽的五水合物,可以抑制骨吸收,由德國(guó)Henkel 公司研發(fā)。1989年第1次在英國(guó)上市,臨床上主要用于由溶骨性癌轉(zhuǎn)移及惡性腫瘤并發(fā)高血鈣癥所引發(fā)的疼痛[1]。將該品進(jìn)行動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)時(shí),對(duì)羥磷灰石的溶解,和骨吸收表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制性,同時(shí)還可以對(duì)骨細(xì)胞的活性進(jìn)行破壞[2-3]。有相關(guān)文獻(xiàn)記載帕米膦酸二鈉的合成路線,是以3-氨基丙酸經(jīng)過(guò)和不同試劑反應(yīng)之后得到帕米膦酸,然后再生成帕米膦酸的二鈉鹽。在制備帕米膦酸是,主要有一下幾種溶劑和試劑:①以三氯化磷和亞磷酸為試劑,同時(shí)通入氯氣[4],但是反應(yīng)中有粘稠物產(chǎn)生,且氯氣有較大的毒性,不易操作;②以五氯化磷和亞磷酸為試劑,以氯苯為溶劑[4],反應(yīng)中也有粘稠物產(chǎn)生,且五氯化磷有較大的吸潮性和刺激性;③以三氯化磷和磷酸為試劑,以甲磺酸為溶劑[5],但是反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行,反應(yīng)速度慢,所需要的時(shí)間長(zhǎng);④以三氯化磷和磷酸為試劑,以氯苯為溶劑[6],這種方法引入同樣存在粘稠物的問(wèn)題。本次試驗(yàn),主要對(duì)方法④進(jìn)行了研究和改進(jìn),現(xiàn)將大致的合成過(guò)程報(bào)道如下。
3-氨基丙酸+三氯化磷+鹽酸+85%的磷酸→帕米膦酸+氫氧化鈉的水溶液→帕米膦酸二鈉。
所用的原料有3-氨基丙酸(98.6%),三氯氧磷(分析純),亞磷酸(分析純),氯苯(分析純),氫氧化鈉(分析純);所用的儀器有傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜儀(NICOLET AVATAR 360 FT-IR),熔點(diǎn)測(cè)試儀(RD-1),元素分析儀(Vario EL),HPLC(SCL-10A SP),根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》(1995年版)進(jìn)行測(cè)定。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)與色譜條件所用的試劑有十八烷基硅烷鍵合硅膠,pH 為9.18的硼砂緩沖液,乙腈。且硼砂緩沖液:乙腈=85∶15。用熒光檢測(cè)器進(jìn)行監(jiān)測(cè),發(fā)射光的波長(zhǎng)為480 nm,激發(fā)光的波長(zhǎng)為390 nm。理論塔板數(shù)不能低于2 000(以帕米磷酸鈉峰計(jì))。
1.3.1 制備帕米膦酸 將230.5 mL 的85%的磷酸和1.4 L 氯苯加入至3 L 的四頸瓶中,攪拌均勻之后將反應(yīng)液加熱至90 ℃然后再緩慢滴加443.5 mL 三氯化磷,并將溫度控制在95~100 ℃之間,滴加完畢后繼續(xù)在100 ℃的條件下攪拌反應(yīng)3 h。靜置分層,將上層液體傾去,將下層的粘稠物質(zhì)留在瓶底,再加入1.3 L9 mol/L 的鹽酸,混合均勻之后加熱回流3 h。反應(yīng)完成之后將反應(yīng)液倒入8 L 丙酮中,靜置分層(所需時(shí)間較長(zhǎng)),第2天進(jìn)行抽濾,并用丙酮和水依次洗滌濾餅。洗滌完成之后,將所得的帕米膦酸粗品進(jìn)行干燥,干燥之后稱量為218.6 g。而剩余的母液再進(jìn)行減壓蒸餾,將水分蒸去,然后再剩余物中加入1 L 丙酮,靜置分層,隔夜進(jìn)行抽濾,將濾餅干燥之后,又得到帕米膦酸18.2 g。因此,共得到帕米膦酸236.8g,熔點(diǎn)在232~234 ℃之間,符合要求,產(chǎn)率為50.8%,比相關(guān)文獻(xiàn)記載的22%要高。
1.3.2 制備帕米膦酸二鈉 將所制得的233g 帕米膦酸加入至700 mL 水中,將溶液加熱至50 ℃,然后滴加205 mL 40%的氫氧化鈉水溶液,滴加完畢之后再同等溫度下攪拌30 min。充分?jǐn)嚢柚髮⑷芤哼M(jìn)行過(guò)濾,并再加入水700 mL,且加熱至75℃,充分?jǐn)嚢?0 min,將溶液進(jìn)行減壓濃縮直至有晶體產(chǎn)生,將反應(yīng)液冷卻至室溫后置于冰箱中。隔夜抽濾,使用200 mL 水和300 mL 66%的甲醇一次洗滌濾餅,洗凈之后進(jìn)行干燥,得到帕米膦酸二鈉246.2 g。再將母液進(jìn)行減壓蒸餾,水分蒸去之后靜置析晶,洗滌,干燥,又得到帕米膦酸二鈉26.0 g。因此,共得到帕米膦酸二鈉272.2g,產(chǎn)率為73.7%。產(chǎn)物的熔點(diǎn)為210~212 ℃,用HPLC法測(cè)得產(chǎn)物的純度的99.73,符合藥典的標(biāo)準(zhǔn)。用差式熱分析法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分析,在103~143 ℃之間有失重的現(xiàn)象,且失重率為23.08%,說(shuō)明產(chǎn)物中有5個(gè)結(jié)晶水。對(duì)產(chǎn)物(C3H9NNa2O7P25H2O)進(jìn)行元素分析,測(cè)得C:10.05%,H:5.07%,N:3.71%,而理論值為C:9.75%,H:5.19%,N:3.79%。IRV(cm-1):1108.5,1176.6,1652.2,2677.6,2578.3,3119.9,3365.8.核磁共振的檢測(cè)結(jié)果為,位移3.33處(t,J=11.3Hz,2H,CH2),位移2.32-2.22 處(m,CH2)。
該次研究主要是對(duì)文獻(xiàn)中的途徑四進(jìn)行了改進(jìn),以3-氨基丙酸在95~100 ℃的反應(yīng)溫度下,和三氯化磷以及85%的磷酸進(jìn)行反應(yīng),并且,將途徑二中的投料摩爾比(1∶2),在反應(yīng)進(jìn)行3 h之后加入濃度為9 mol/L 的鹽酸,加熱回流3 h 之后產(chǎn)生粘稠物。然后將粘稠物轉(zhuǎn)移至有機(jī)溶劑丙酮中進(jìn)行析晶,過(guò)濾,洗滌,干燥,得到帕米膦酸。其產(chǎn)率為50.8%,而文獻(xiàn)記載,磷酸和3-氨基丙酸的投料比為1∶1,加熱回流水解的時(shí)間為30 min,產(chǎn)率為22%)。再將帕米膦酸和氫氧化鈉的水溶液進(jìn)行反應(yīng),在75 ℃時(shí)再補(bǔ)充適量的水。用減壓蒸餾的方法除去大部分水之后將溶液冷卻析晶。析晶之后進(jìn)行抽濾,將得到的粗品進(jìn)行干燥后得到帕米膦酸二鈉的純品。此途徑的總產(chǎn)率為37.4%,比文獻(xiàn)記載的收率29.7%,提高了7.3%,且原工藝在得到帕米膦酸二鈉鹽之后,主要是通過(guò)濃縮來(lái)提高收率,這種方法難控制,而且影響收率。該次試驗(yàn)通過(guò)參考其他文獻(xiàn)[8-9]進(jìn)行了改進(jìn),得到了更高的收率。綜上所述,在將工藝改進(jìn)后,不僅簡(jiǎn)化了操作過(guò)程,降低了生產(chǎn)成本,而且在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí),也提高了產(chǎn)品的收率,非常值得推廣。
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