孟昭升 呂振慧

山東省淄博市中心醫(yī)院血液科，山東淄博 255036

急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）患患者數(shù)逐年上升，伴隨人口老齡化，老年AML患者比例逐年增高。老年患者因其白血病的病理特征，生理特點(diǎn)與非老年人群不同，導(dǎo)致其治療反應(yīng)差，緩解率低，預(yù)后差，對(duì)常規(guī)劑量化療耐受差，治療相關(guān)死亡率高。預(yù)激方案采用低劑量化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子，在治療老年AML中獲得較滿意的療效，且毒副作用小，患者多能耐受，HAG/AAG預(yù)激方案療效已獲肯定，但仍有部分患者效果欠佳，尤其合并有心臟疾病患者，蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較大，依托泊苷對(duì)心肌毒性相對(duì)較小，筆者應(yīng)用EAG方案治療老年AML患者，現(xiàn)將臨床觀察結(jié)果回顧分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年3 月～2011年3月于筆者所在醫(yī)院血液科住院治療的30例老年初診AML患者，年齡60～79歲，中位年齡68歲，男16例，女14例，所有患者均經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查確診，其中M1 4例，M2 8例，M4 8例，M5 10例，其中有MDS病史6例，30例患者外周血象均三系減低，均有冠心病史或心電圖有心律失常、心肌缺血表現(xiàn)。

1.2 治療方法

EAG預(yù)激方案：依托泊苷（VP-16）25 mg/m2，口服，1次/d，第l天至第14天；阿糖胞苷（Ara-C）7.5 mg/m2，皮下注射，12 h 1次，第 1天至第14天；G-CSF 300 μg/m2，皮下注射，1次/d，第0天至第14天：如外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞20×109/L時(shí)停用G-CSF，繼續(xù)化療，待白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于20×109/L時(shí)恢復(fù)使用G-CSF。誘導(dǎo)化療結(jié)束2～3周行骨髓檢查。如1個(gè)療程骨髓未達(dá)完全緩解（CR），髓內(nèi)原始細(xì)胞比例較化療前明顯下降（＞50%），則進(jìn)行第2療程化療，方案同第1療程，如2個(gè)療程未緩解，為治療無(wú)效。其中9例患者因并發(fā)嚴(yán)重感染、出血，縮短EAG方案療程程為7～12 d。

患者住普通消毒隔離病房，常規(guī)漱口、坐浴，靜脈使用止吐藥。骨髓抑制期，如Hb＜80 g/L，PLT＜20×109/L，予成分輸血支持治療。定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝、腎功能、血糖及心電圖等；患者出現(xiàn)感染癥狀時(shí)，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)和藥物敏感試驗(yàn)給予有效抗感染治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按文獻(xiàn)[1]標(biāo)準(zhǔn)判定完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和未緩解（NR），CR+PR計(jì)為有效。治療相關(guān)不良反應(yīng)依據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

30例接受EAG預(yù)激方案誘導(dǎo)化療的老年AML患者中，2個(gè)療程達(dá)到CR的15例（50.0%），其中MDS轉(zhuǎn)化AML患者1例；PR 6例，總有效率為70.0%（21/30）。

2.2 毒副作用

主要表現(xiàn)為乏力，胃腸道反應(yīng)輕微，主要為惡心、納差、便秘，非血液學(xué)毒性比較輕，其中5例出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，7例出現(xiàn)Ⅰ度肝損害，無(wú)明顯心臟及腎臟、神經(jīng)毒性。血液學(xué)毒性主要為血紅蛋白均不同程度減少，伴有粒細(xì)胞缺乏、血小板減少，經(jīng)抗感染，細(xì)胞因子及成分輸血支持治療后均恢復(fù)較好。

2.3 隨訪結(jié)果

隨訪期為1～36個(gè)月，CR的15例中，5例經(jīng)過(guò)心電圖、心臟彩超等檢查評(píng)估后應(yīng)用常規(guī)化療（HA、MA、TA、EA等），交替應(yīng)用預(yù)激方案（HAG/AAG/EAG）鞏固維持持續(xù)CR，5例復(fù)發(fā)仍在治療，5例復(fù)發(fā)死亡。中位無(wú)病生存期為6.5個(gè)月（2～36個(gè)月）。

3 討論

AML占新診斷急性白血病的70%，新診斷的AML患者約35%≥75歲，50歲以后比例明顯升高，診斷時(shí)中位年齡63～67歲，老年患者（≥60歲）所占比例較高，而老年患者各器官功能減退，對(duì)常規(guī)化療耐受力較差，早期病死率可達(dá)25%[2]。一些內(nèi)在生物學(xué)特性如MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)、存在不良預(yù)后的染色體異常等，也導(dǎo)致老年性AML緩解率低，治療不滿意。1995年日本學(xué)者Yamada等[3]首次報(bào)道應(yīng)用預(yù)激方案（CAG方案）治療復(fù)發(fā)、難治和繼發(fā)性白血病患者，CR率達(dá)83%，3例＞60歲的AML患者取得CR，而且化療并發(fā)癥少，治療相關(guān)死亡率明顯降低。90年代我國(guó)學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用AAG/HAG等預(yù)激化療方案治療老年AML，均取得較高的緩解率，毒副作用較小，血象恢復(fù)較快，并發(fā)癥少。王劍利等[4]應(yīng)用HAG方案治療21例老年AML，有效率效率為66.7%，CR率為47.6%。吳小津等[5]應(yīng)用AAG方案治療15例老年AML，總有效率為93.33%，CR率為86.67%。預(yù)激方案采用低劑量化療藥物，同時(shí)應(yīng)用G-CSF支持，不良反應(yīng)比常規(guī)化療反應(yīng)輕，有效率、CR率與常規(guī)化療相近，毒副反應(yīng)明顯減低，早期死亡率明顯下降，患者多能耐受，尤其適用于骨髓低增生或老年性白血病患者。Saito等[6]認(rèn)為預(yù)激方案治療有效的可能機(jī)制有以下幾個(gè)方面：（1）G-CSF使G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，而加強(qiáng)Ara-C介導(dǎo)的對(duì)AML細(xì)胞及AML祖細(xì)胞（即CFU-AML）的細(xì)胞毒作用。（2）低劑量Ara-C、ACR、G-CSF同時(shí)存在可抑制CFU-AML的自我更新，從而誘導(dǎo)AML細(xì)胞的分化。（3）AML細(xì)胞可以通過(guò)與基質(zhì)細(xì)胞的黏附而逃避內(nèi)源性凋亡，被G-CSF動(dòng)員后可能失去了這種內(nèi)源性保護(hù)而被小劑量化療藥物誘導(dǎo)凋亡。（4）G-CSF的受體高表達(dá)與AML的幼稚細(xì)胞上，G-CSF的存在可增強(qiáng)化療藥物對(duì)CFU-AML的殺傷。老年患者多合并冠心病、心律失常等心臟疾患，HHT及ACR均有較明顯的心肌毒性，在一定程度上限制了該類(lèi)藥物的應(yīng)用，而依托泊苷（VP-16）心肌毒性較小。應(yīng)用VP-16聯(lián)合Ara-C、G-CSF的EAG預(yù)激化療作為誘導(dǎo)緩解方案治療老年AML，有效率為70.0%（21/30），CR率為50.0%，且所有患者安全耐受，未發(fā)生治療相關(guān)死亡，該預(yù)激方案緩解率與AAG/HAG等方案相近，因而對(duì)老年有明確心臟病變的AML患者安全有效。但中位無(wú)病生存期6.5個(gè)月仍然不理想，預(yù)激方案化療后不降低WTI基因的表達(dá)，因而不能用于長(zhǎng)期鞏固治療[7]，最佳的藥物化療劑量和化療療程值得進(jìn)一步摸索。

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第3版.北京：科學(xué)出版社，2007：106-113.

[2]Stone RM.The difficult problem of acute myeloid leukemia in the older adult[J].CA Cancer J Clin，2002，52（6）：363-371.

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[4]王劍利，何愛(ài)麗，張王剛，等.HAG預(yù)激化療作為誘導(dǎo)緩解方案治療老年人急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征的臨床觀察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（3）：151-153.

[5]吳小津，吳德沛，孫愛(ài)寧，等.預(yù)激方案誘導(dǎo)治療老年性急性髓系白血病的療效觀察 [J].中華內(nèi)科雜志，2004，43（12）：936-937.

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