張 濤 洪文娟 洪志鵬

近年來(lái)隨著肺移植基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，在臨床應(yīng)用也日漸廣泛，現(xiàn)就肺移植研究的基本狀況綜述如下。

一、供肺的選擇及保存

1.供體選擇:供者無(wú)肺部疾病、嚴(yán)重胸部外傷及胸部手術(shù)史，無(wú)肺部和全身感染;供肺吸入氧濃度(FiO2)為0.4 時(shí)，PaO2應(yīng)大于13.3 kPa;當(dāng)吸入氧濃度(FiO2)為 1.0 時(shí)，PaO2應(yīng)大于 33.3 kPa。當(dāng)潮氣量為15 ml/kg時(shí)，吸氣壓峰值應(yīng)小于30 cmH2O;支氣管鏡檢查正常;甲、乙、丙型肝炎陰性，HIV陰性。

供體與受體的匹配ABO血型相容、HLA配型相容、身高和體重差別±20%、胸廓大小差別控制在±10%范圍內(nèi)，供受體肺體積盡量相當(dāng)。

由于供體的短缺，有研究表明55歲以上者可考慮為供體［1］，邊緣性供體、活體肺供體、心臟停跳肺或肺葉供體均已用于臨床。有人采用心跳停止15 min內(nèi)的無(wú)心跳尸體的供肺進(jìn)行肺移植研究，結(jié)果接受肺移植的5例患者出院，生存時(shí)間為2～13個(gè)月以上，提示無(wú)心跳尸體肺是肺移植供體的又一來(lái)源［2］。

2.供肺保存:理想的肺保存液和保存方法應(yīng)能夠達(dá)到減輕或防范缺血再灌注損傷、改善受體呼吸功能、保持供肺功能的目的。

目前細(xì)胞內(nèi)液即高鉀低鈉型保存液，可通過(guò)降低細(xì)胞膜的離子化學(xué)梯度，防止細(xì)胞水腫，抑制鈉離子-鉀離子-ATP酶活性而保存能量。其中EC液和UW液是細(xì)胞內(nèi)液型的代表。

細(xì)胞外液型即低鉀高鈉型保存液，主要有 Perfadex、LPD、ETK 液、Kerb＇s液、肝素血、Wallwork＇s液、Celsior液等。Muller等［3］經(jīng)動(dòng)物和臨床研究發(fā)現(xiàn)，LPD液在移植后肺功能、細(xì)胞能量和肺上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)方面好于EC液。目前臨床肺保存安全時(shí)限為6～8 h，由于高鉀灌注液可引起血管收縮，導(dǎo)致灌注壓升高和灌注不均，加重缺血再灌注損傷，臨床現(xiàn)今多使用低鉀右旋糖酐灌注液，其在肺血管內(nèi)有更好的分布，所含的葡萄糖可以增加能量?jī)?chǔ)備，可提高移植肺功能。

3.灌注方法:有順行灌注、逆行灌注、順行加逆行聯(lián)合灌注以及后期再灌注。Struber等［4］證實(shí)逆行灌注比肺動(dòng)脈順行灌注移植肺的氧合功能要好，兩組均有表面活性物質(zhì)功能損害，但肺動(dòng)脈灌注組更明顯。研究已證明肺移植前再次肺動(dòng)脈灌注較單次肺動(dòng)脈灌注可明顯減輕肺內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞的損傷，而且進(jìn)一步?jīng)_洗清除了氧自由基、激活的炎性細(xì)胞和補(bǔ)體等細(xì)胞毒性成分等［5］。

4.灌注溫度:有實(shí)驗(yàn)證明10℃比4℃能獲得更好的效果，但大多數(shù)仍采用4℃進(jìn)行灌注和保存［6］。

二、手術(shù)方式

1.單肺移植術(shù):用于心臟功能好的終末期肺病患者，一般成人單肺移植無(wú)需體外循環(huán)，兒童肺移植和肺葉移植的患者則要在體外循環(huán)下完成。

2.序貫雙肺移植術(shù):切除所有病肺組織，用于纖維化性肺病、阻塞性肺疾病、膿毒癥性肺病包括支氣管擴(kuò)張患者的慢性肺部感染、肺血管疾病。就受體而言，一次雙肺移植比兩次單肺移植節(jié)省開(kāi)支，更重要的是其效果優(yōu)于單肺移植，

雙肺移植者具有正常生理功能的支氣管肺泡數(shù)量遠(yuǎn)多于單肺移植者，因此抵御閉塞性細(xì)支氣管炎綜合癥的能力更強(qiáng)。

3.心肺聯(lián)合移植術(shù):針對(duì)有心臟病的肺動(dòng)脈高壓癥患者，具有操作簡(jiǎn)單、保留了冠狀動(dòng)脈支氣管側(cè)枝的優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)在于對(duì)器官的需求量大。

4.活體肺移植術(shù)或雙側(cè)肺葉移植術(shù):在供體短缺的情況下，肺葉移植為一種挽救性措施?；铙w肺葉移植需要選擇兩個(gè)健康的供體，兩個(gè)供體分別行左下肺葉、右下肺葉切取，分別移植到受體左右肺。

活體器官避免了腦死亡以及通氣對(duì)肺的損傷，而且缺血時(shí)間短。由于成人肺葉的肺泡數(shù)目已不能增加，如果移植為小兒，患者胸腔發(fā)育增大，成人的肺葉只能以過(guò)度膨脹來(lái)適應(yīng)胸廓的發(fā)育，其結(jié)果是發(fā)生肺氣腫［7］。

三、術(shù)后主要并發(fā)癥研究進(jìn)展

1.非感染性并發(fā)癥

(1)急性排斥反應(yīng):啟動(dòng)機(jī)制發(fā)生在移植后一段時(shí)間才被激活，常發(fā)生于肺移植術(shù)后幾天至幾周。臨床表現(xiàn)為呼吸困難、體溫升高、低氧血癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，乏力，運(yùn)動(dòng)耐量下降，聽(tīng)診有喘鳴或吸氣爆裂音，X線可見(jiàn)肺門(mén)陰影增大，或肺內(nèi)出現(xiàn)大片云霧狀陰影。經(jīng)典處理方法是前3 d經(jīng)靜脈給予甲強(qiáng)龍(20 mg/kg)，以后調(diào)整到維持劑量。淋巴細(xì)胞單抗(如ATGAM、OKT3)用于治療復(fù)發(fā)和頑固性排斥。Iacono等［8］對(duì)肺移植患者接受環(huán)孢素吸入的影響進(jìn)行隨機(jī)研究，發(fā)現(xiàn)吸入環(huán)孢素可以延長(zhǎng)患者生存期。

(2)慢性排斥反應(yīng):發(fā)生于移植后幾個(gè)月至幾年，但啟動(dòng)機(jī)制可在移植即刻發(fā)生。多表現(xiàn)為細(xì)支氣管閉塞綜合癥，是成人肺移植的主要死亡原因［9］。發(fā)病機(jī)理不清，可能與移植后早期炎癥反應(yīng)等有關(guān)［10］。目前尚缺乏有效的預(yù)防手段，治療措施是再次肺移植，采用小劑量的阿奇霉素治療有一定的改善作用［11］。

(3)氣道吻合口并發(fā)癥:這是肺移植后吻合口并發(fā)癥中最常見(jiàn)的部位，氣管支氣管吻合口裂開(kāi)引發(fā)漏氣、出血、壞死、感染等，患者多因呼吸衰竭或腐蝕血管大出血死亡。吻合口并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素涉及缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、供肺保存技術(shù)的好壞、術(shù)中休克或低血壓減少支氣管血液供應(yīng)、排斥或感染、吻合口供血不足和應(yīng)用激素等原因。近年來(lái)肺移植生存率已有穩(wěn)定提高，但支氣管吻合口并發(fā)癥的情況在過(guò)去十多年來(lái)卻沒(méi)有明顯的變化［12-13］。吻合口狹窄或軟化的發(fā)生率為5% ～14%，危險(xiǎn)因素包括:①缺血?dú)獾罁p傷;②吻合口套疊;③支氣管內(nèi)膜感染［14］。吻合口狹窄或軟化的臨床表現(xiàn)呼吸功能減低、痰多和喘鳴，纖維支氣管鏡可明確診斷。局部氣囊擴(kuò)張、氣道內(nèi)支架、局部放療、甚至行局部切除吻合或再移植等均是可采用的有效治療措施。

(4)血管吻合口并發(fā)癥:此類(lèi)并發(fā)癥包括肺動(dòng)脈狹窄和肺靜脈/左心房袖血栓形成，前者表現(xiàn)氣短、肺動(dòng)脈高壓、右心室功能不全和通氣/血流比異常，確診需要肺動(dòng)脈造影證實(shí);后者大的血栓可阻塞肺靜脈流出道，導(dǎo)致嚴(yán)重的頑固性肺水腫，小的血栓引發(fā)體循環(huán)栓塞或腦血管意外，最終因移植肺衰竭、多器官衰竭、或系統(tǒng)抗凝后出血死亡，目前對(duì)血管吻合口的并發(fā)癥缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療指南。

(5)肺損傷:首當(dāng)其沖的是肺的缺血再灌注損傷，也是肺移植面對(duì)的固有的極為重要的危險(xiǎn)因素。不同灌注的時(shí)間由不同的炎癥細(xì)胞導(dǎo)致組織損傷，早期由供肺的肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，灌注2 h后由受體的白細(xì)胞介導(dǎo)［15］。對(duì)肺缺血再灌注損傷的患者應(yīng)給予保護(hù)性呼吸機(jī)支持、肌松，積極利尿和一氧化氮吸入等，在緊急性情況下可用ECMO［16］。

(6)膈神經(jīng)麻痹:造成患者仰臥位呼吸困難，甚至需要延長(zhǎng)機(jī)械通氣治療時(shí)間或氣管切開(kāi)。

(7)胃癱、胃食管反流:手術(shù)中應(yīng)注意不要損傷迷走神經(jīng)。

(8)肺癌:與普通人群相比，移植患者的肺癌高出20～25倍，發(fā)病率1.2～4.1%［17-19］。受免疫抑制劑的影響，腫瘤的生物學(xué)行為更加具有侵襲性。

(9)自體肺過(guò)度膨脹:見(jiàn)于單肺移植后受體保留側(cè)的肺發(fā)生過(guò)度膨脹，通常分為急性自體肺過(guò)度膨脹(acute native lung hyperinflation，ANLH)和慢性自體肺過(guò)度膨脹(chronic native lung hyperinflation，CNLH)兩類(lèi)。ANLH的影像學(xué)表現(xiàn)為縱膈移位和同側(cè)膈肌變平，增加了術(shù)后早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，晚期肺功能減退。移植術(shù)后早期拔管或停機(jī)有助于ANLH的防范。如果ANLH伴有嚴(yán)重的氣體交換不足、血液動(dòng)力學(xué)異常，可采用較高的呼吸頻率和PEEP給予移植肺，以提高氧合;CNLH臨床表現(xiàn)在COPD患者單肺移植術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年緩慢加重的進(jìn)行性呼吸困難，移植肺受壓，肺容積縮減手術(shù)對(duì)改善癥狀有一定幫助，但是處理的關(guān)鍵還在于慢性排斥、吻合口狹窄、感染等。纖維支氣管鏡活檢和高清胸部CT或許能夠分辨一些可能存在的病因［20-21］。

(10)其它:主要有上呼吸道阻塞、出血、心律失常、呼吸心跳驟停和氣胸等。

2.感染性并發(fā)癥

感染對(duì)肺移植的轉(zhuǎn)歸具有重要影響，是術(shù)后并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。因?yàn)榛颊邚纳姝h(huán)境中直接吸入各種各樣的微生物，再置入肺的神經(jīng)支配缺乏使移植肺原本固有的“清道夫”機(jī)制損傷，以及免疫抑制劑導(dǎo)致感染的易感性增加。感染的微生物廣泛，臨床上常見(jiàn)的有綠膿桿菌、巨細(xì)胞病毒、社區(qū)獲得性呼吸道病毒和曲霉菌。預(yù)防性抗微生物治療大大降低了感染并發(fā)癥的發(fā)生。

(1)細(xì)菌感染術(shù)后第1個(gè)月細(xì)菌性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)最高，6個(gè)月后下降。常見(jiàn)的致病菌有銅綠假單胞(pseudomonas aeruginosa)、洋蔥伯克霍爾德菌(burkholderia cepacia)、衣原體肺炎(chlamydia pneumonia)、分支桿菌(mycobacterium species)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、糞腸球菌(enterococcus faecalis)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、肺炎桿菌(klebsiella peumoniae)等，常規(guī)給予抗生素治療，絕大多數(shù)的肺炎能夠迅速得以治愈。菌血癥可導(dǎo)致術(shù)后死亡率上升，多種耐藥增加了治療的難度。

(2)真菌感染系統(tǒng)性真菌感染見(jiàn)于支氣管吻合口、氣管支氣管樹(shù)、侵襲肺炎或彌漫性感染。曲霉菌感染是術(shù)后常見(jiàn)的真菌感染，其中煙曲菌(aspergillus fumigatus)最多，黃曲菌(aspergillus flavus)不到2%。支氣管鏡檢有助診斷，術(shù)后早期應(yīng)用兩性霉素B或脂質(zhì)體兩性霉素霧化吸入對(duì)于真菌感染起到一定的預(yù)防作用。

侵襲性念珠菌(candida)感染包括念珠菌血癥、縱隔炎和吻合口感染壞死，提前抗真菌治療可防止氣道良性了念珠菌感染發(fā)展為致死性感染。

器官移植對(duì)接合菌(zygomycetes)所致的接合菌病(zygomycosis)的感染具有促進(jìn)作用。

尖端賽多孢子菌(scedosporium apiospermum)即波氏假阿利什菌(pseudallescheria boydii)的無(wú)性型，是一種頑固的條件致病菌，在土壤、污水、腐物等受污染的環(huán)境中廣泛存在，與免疫不全的高死亡率有關(guān)，三唑類(lèi)當(dāng)中，推薦伏立康唑(voriconazole)作為初始治療。

鐮刀菌病(fusariosis)是一個(gè)大屬絲狀真菌鐮刀菌(fusarium)如腐皮鐮刀菌(fusarium solani)、再育鐮刀菌(fusarium proliferatum)引起的肺移植后綜合癥，伏立康唑單獨(dú)或聯(lián)合兩性霉素B治療有效。

在5種抗真菌藥物中，耐藥率由高到低依次為伊曲康唑(12.7%)、氟康唑(9.8%)、伏立康唑(7.5%)、氟胞嘧啶(1.8%)和兩性霉素 B(1.0%)。

(3)病毒感染巨細(xì)胞病毒是肺移植后重要的病原體，和人類(lèi)其它皰疹病毒科一樣，有較長(zhǎng)的潛伏期，一般在移植后2周至3個(gè)月期間發(fā)生，支氣管肺泡灌洗及纖維支鏡活檢可確診，采用更昔洛韋5 mg/kg治療。

移植后治療的權(quán)衡范圍應(yīng)擴(kuò)大到預(yù)防工作，預(yù)測(cè)不同應(yīng)對(duì)策略，包括疫苗、藥物預(yù)防或“先發(fā)制人”提前藥物治療的有效性［22-24］。例如:根據(jù)巨細(xì)胞病毒血清檢查結(jié)果選擇合適的供體和受體，預(yù)防性應(yīng)用巨細(xì)胞免疫球蛋白和更昔洛韋，取的較好的效果［29］。

四展望

回顧過(guò)去近30年的歷程，肺移植走過(guò)了實(shí)驗(yàn)、研究和實(shí)際應(yīng)用三個(gè)階段，今天已經(jīng)成為治療終末期肺部病變的有效手段［26-28］。然而，肺移植還是一個(gè)相對(duì)新興領(lǐng)域，基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究的新發(fā)現(xiàn)，都會(huì)有力的推動(dòng)肺移植的進(jìn)步。

國(guó)內(nèi)肺移植水平同國(guó)際相比還有相當(dāng)?shù)牟罹?，還有許多未知的領(lǐng)域值得探索，更需要多學(xué)科間的合作。病人的選擇、外科技術(shù)的提高和圍繞手術(shù)期間的管理水平仍然是肺移植領(lǐng)域發(fā)展的核心。等候肺移植的潛在患者不斷增加，供肺短缺的問(wèn)題日現(xiàn)突出，是制約國(guó)內(nèi)肺移植發(fā)展的重要因素之一，與數(shù)以萬(wàn)計(jì)苦苦等候各種捐贈(zèng)器官的患者一樣，干細(xì)胞移植、克隆技術(shù)、異種器官替代、無(wú)心跳供體的應(yīng)用(donors of cardiac determinant of death，DCDD)、人工心臟及人工肺技術(shù)的成熟，將會(huì)給急需等待肺和其它器官移植的患者帶來(lái)福音。

面對(duì)挑戰(zhàn)，移植前期供肺的條件與移植后的功能密不可分，故需要發(fā)展更好的評(píng)價(jià)供肺質(zhì)量的體系，以選好移植肺。除增加可用于移植的器官外，移植后期更需要降低炎癥、感染、免疫介導(dǎo)的移植肺破壞。此外，還需增強(qiáng)異體肺在受體的耐受力，以期提高移植效率。

2007年我國(guó)頒布實(shí)施了《人體器官移植條例》，為我國(guó)肺移植工作設(shè)立了基準(zhǔn)，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、醫(yī)療條件及人們思想觀念的進(jìn)步，肺移植必將迎來(lái)縷縷新的曙光。

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