楊文青 余華榮

（重慶醫(yī)科大學(xué)生理教研室，重慶 400016）

糖代謝異常與阿爾茨海默病的關(guān)系

楊文青 余華榮

（重慶醫(yī)科大學(xué)生理教研室，重慶 400016）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)退行性疾病，是老年人最常見的癡呆類型。本文就AD與糖代謝之間的關(guān)系做一簡單的綜述。

1 AD概述及其流行病學(xué)調(diào)查

AD以進(jìn)行性認(rèn)知行為全面減退為臨床特征，AD患者在早期出現(xiàn)漸進(jìn)性的記憶障礙，尤其是近期行為障礙，繼而各種認(rèn)知功能全面受損晚期則智力嚴(yán)重衰退，生活完全不能自理。其病理特征主要包括:大腦局部尤其是海馬區(qū)和大腦皮層的β－淀粉樣蛋白（β－amyloid protein，Aβ）在胞外積累并形成老年斑（senile plaque，SP），腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常磷酸化聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT），神經(jīng)元突觸功能異常及錐體神經(jīng)細(xì)胞丟失。根據(jù)國際疾病分類，AD分為家族遺傳性AD和散發(fā)性AD，前者僅占AD的5%，本文的討論主要涉及SAD。

到2005年為止，全世界共有癡呆病患者約2420萬人，并以每年約460萬人的速度增加［1］。截至到2011年，美國AD患者約為540萬人，每隔69s就有1名美國人患AD，到2050年這個(gè)時(shí)間則縮短到33s，每年新增加病例約100萬人。我國是人口大國，隨著人口老齡化的加重，必將成為AD的重災(zāi)區(qū)。

關(guān)于糖尿病與AD之間臨床聯(lián)系的研究始于一項(xiàng)在鹿特丹的臨床調(diào)查［2］，此調(diào)查跟蹤隨訪6370名無癡呆的受試者2.1年，其中126人發(fā)展為癡呆，89人最終被確診為AD，糖尿病患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)較其他人高2倍。Profenno等［3］對10個(gè)縱向研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了54%。

2 糖代謝異常與阿爾茨海默病

隨著年齡的增加，人體大腦對葡萄糖的利用會有不同程度的下降，而在AD患者這種下降程度則更加明顯。

腦正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）已經(jīng)被廣泛用于診斷癡呆病，它能檢測大腦葡萄糖代謝的水平。2－脫氧－2－［18F］氟－D－葡萄糖（Fluorine－18－2－deoxy－2－fluoro－D－glucose，18F－FDG）與葡萄糖一樣，能通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，被己糖激酶磷酸化，但其代謝產(chǎn)物不能進(jìn)一步代謝而滯留于腦細(xì)胞內(nèi)。利用PET掃描滯留于腦細(xì)胞內(nèi)的18F－FDG，便可獲取細(xì)胞代謝和活動的信息。AD患者大腦新皮質(zhì)代謝及高級功能容易受損，而舊皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的代謝及功能出現(xiàn)代償性增強(qiáng)，這與癡呆精神行為癥狀相一致。Mosconi等［4］研究發(fā)現(xiàn)AD患者在表現(xiàn)出臨床癥狀之前就已經(jīng)出現(xiàn)了大腦葡萄糖代謝的降低。Hoyer［5］研究發(fā)現(xiàn)在AD早期階段大腦葡萄糖利用下降了45%，血流量下降了18%，而在晚期階段由于大腦的代謝和生理異常更加嚴(yán)重，從而導(dǎo)致大腦血流量降低55%～65%。以上研究提示大腦葡萄糖代謝降低很可能是AD的一個(gè)病因，而不是AD發(fā)展的結(jié)果。因此，大腦的能量異?？梢宰鳛锳D早期診斷的檢測指標(biāo)之一。

大腦對葡萄糖的需求完全依靠血液中的葡萄糖跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至顱內(nèi)，而這必須有葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporters，GLUTs）的協(xié)助。到目前為止，已經(jīng)報(bào)道在人類大腦組織中有14種GLUTs，而在哺乳動物大腦中，GLUT1和GLUT3對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)起主要作用。GLUT1主要在血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，其將葡萄糖從血液中轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦的細(xì)胞外組織中。GLUT3主要存在神經(jīng)元并將葡萄糖從細(xì)胞外組織轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元內(nèi)。Liu等［6］對7例AD患者和7例對照病例大腦組織的GLUT1和GLUT3進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)GLUT1和GLUT3的減少導(dǎo)致了大腦葡萄糖代謝的降低及O－（連接）－N－乙酰 葡 糖 胺 （O－linkedβ－N－acetylglucosamine，OGlc NAc糖基化水平的降低。有研究［7］證明GLUT3的減少并非由神經(jīng)元的丟失所致。蛋白質(zhì)O－Glc NAc糖基化是單糖β－N－乙酰葡萄糖胺（β－N－acetyl glucosmine，Glc NAc）在 O－Glc NAc糖基化轉(zhuǎn)移酶（O－Glc NAc transferase，OGT）的作用下以 O－糖苷鍵連接到肽鏈上的一種蛋白質(zhì)的修飾方式，而蛋白質(zhì)的磷酸化和糖基化之間可能存在負(fù)相關(guān)性，保持一種平衡機(jī)制。因此，大腦tau蛋白的磷酸化和O－GlcNAc糖基化彼此相互調(diào)節(jié)。Liu等［8］對10例AD患者、7例對照病例以及11例T2DM患者死后的大腦組織檢測，發(fā)現(xiàn)AD患者tau蛋白在Thr181、Ser199、Ser202、Ser422、Ser262、Ser396、Ser404、Thr205、Thr217和Thr231 10個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)過度磷酸化，T2DM患者也在上述部分位點(diǎn)出現(xiàn)過度磷酸化。有研究［7］同樣對AD患者的大腦組織檢測發(fā)現(xiàn)tau蛋白在上述位點(diǎn)出現(xiàn)異常的過度磷酸化，并進(jìn)一步驗(yàn)證了GLUT1和GLUT3與tau蛋白的過度磷酸化之間存在線性相關(guān)性。上述研究表明，大腦GLUTs的減少導(dǎo)致了tau蛋白O－Glc NAc糖基化水平的降低，進(jìn)而引起tau蛋白的過度磷酸化。Deng等［9］研究表明tau蛋白在Ser199、Ser396和Ser404等位點(diǎn)的過度磷酸化影響了tau蛋白結(jié)合微小管的生物學(xué)活性。tau蛋白生物學(xué)活性的降低導(dǎo)致tau蛋白異常聚合形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）。

鑒于AD與糖代謝之間的聯(lián)系，Steen等［10］在2005年就提出AD是3型糖尿病。流行病學(xué)調(diào)查顯示T2DM是AD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，有人認(rèn)為AD患者大腦中可能存在胰島素抵抗。胰島素抵抗是由于胰島素受體對胰島素的反應(yīng)性降低，在這種情況下，胰腺的胰島β細(xì)胞就會分泌過多的胰島素來彌補(bǔ)胰島素受體功能的下降，從而導(dǎo)致高胰島素血癥。雖然大腦的胰島素受體與外周組織具有不同的結(jié)構(gòu)和功能，但是過高的胰島素水平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素受體功能降低有關(guān)。胰島素水平通常隨年齡增加而增加，胰島素水平是非糖尿病成人出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的一個(gè)明顯信號。Craft等［11］的研究發(fā)現(xiàn)AD存在胰島素抵抗。

3 胰島素信號通路異常與AD

3.1 胰島素與tau蛋白

胰島素信號通路的損傷通過抑制磷脂酸肌醇－3激酶（phosphoinositide 3－kinase，PI3K）和蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）的活性而增加糖原合成酶激酶－3β（glycogen synthase kinese－3β，GSK－3β）的活性，進(jìn)而導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化。另外，胰島素信號的異常阻礙了Wnt通路，其通過PI3K和AKT負(fù)相調(diào)控GSK－3β的活性。所以，對AD患者而言，由于胰島素抵抗引起的氧化性應(yīng)激過度激活GSK－3β，進(jìn)一步引起tau蛋白的過度磷酸化，而過度磷酸化的tau蛋白不能被轉(zhuǎn)運(yùn)至軸索內(nèi)，在神經(jīng)元核周體積累和聚集。神經(jīng)元內(nèi)磷酸化的tau異常積累可增加氧化性應(yīng)激，引起神經(jīng)纖維退行性變，誘發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的增加、線粒體功能的障礙和壞死。Deng等［9］通過腦室內(nèi)注射鏈脲霉素（streptozotocin，STZ），構(gòu)建具有中樞胰島素抵抗的AD小鼠模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠大腦胰島素信號通路受損、GSK－3β的活性增高、主要GLUTs減少、蛋白質(zhì)O－Glc NAc糖基化水平降低、tau蛋白磷酸化和NFTs增加以及tau蛋白連接微小管的活性下降。

3.2 胰島素與Aβ

AD最明顯的臨床癥狀之一是進(jìn)行性記憶衰退，目前普遍認(rèn)為Aβ在疾病早期發(fā)展過程的分子機(jī)制中扮演了重要角色，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并可引起細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，影響突觸可塑性，損傷膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能等。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）被淀粉樣前體蛋白β位分解酶1（βsite of APP cleaving enzyme，BACE1）經(jīng)過一系列蛋白水解反應(yīng)催化而來，主要包括Aβ1－40和Aβ1－42，通常認(rèn)為Aβ的異常積累導(dǎo)致其聚合，這些錯(cuò)誤折疊的Aβ分子對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是有害的。相比Aβ1－40，Aβ1－42更易迅速聚合，形成從低聚體、原纖維到老年斑的多層次中間體。以前認(rèn)為不溶的Aβ沉積導(dǎo)致了AD的記憶損傷，然而，最近的研究表明可溶性的Aβ低聚體是導(dǎo)致記憶丟失的主要原因，尤其在AD的早期階段，因?yàn)锳β低聚體抑制神經(jīng)元中介導(dǎo)學(xué)習(xí)和記憶的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（long－term potentiation，LTP）。在過量表達(dá)人類APP的AD轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)［12］中發(fā)現(xiàn)，Aβ的增加和記憶損傷有密切聯(lián)系，通過對AD患者和AD轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦組織檢測發(fā)現(xiàn)，引起記憶損傷和神經(jīng)元毒性的是分子量在50～56KDa（相當(dāng)于約12個(gè)單體聚合）的Aβ低聚體分子。胰島素通過加速Aβ從高爾基體到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)來影響其代謝，另外，胰島素通過促進(jìn)Aβ的分泌和競爭胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）抑制Aβ的降解來增加其在細(xì)胞外的水平，而胰島素對Aβ代謝的影響是通過促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinases，MAPK）途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，胰島素信號途徑的異常影響了Aβ的生理代謝過程，與此同時(shí)，Aβ通過競爭性抑制胰島素與其受體結(jié)合和降低胰島素與其受體結(jié)合的親和力反作用于胰島素信號通路，異常積累的Aβ干擾胰島素信號并通過PI3K/AKT途徑增加GSK－3β的活性，促進(jìn)tau蛋白的過度磷酸化，最終形成NFT。

3.3 胰島素降解酶（IDE）與Aβ

IDE能催化胰島素降解和負(fù)性調(diào)控胰島素信號，同時(shí)，IDE也能降解可溶性的Aβ，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞外的Aβ水平，即胰島素和Aβ是IDE的競爭性底物。此外，胰島素能反饋調(diào)節(jié)IDE的水平，若中樞胰島素水平下降則IDE水平下降，從而使Aβ的降解減少，若中樞出現(xiàn)胰島素水平增高，則競爭性抑制IDE對Aβ的降解。如前所述，Aβ能與胰島素競爭結(jié)合胰島素受體，故未能被有效降解的可溶性的Aβ可能通過影響胰島素信號而導(dǎo)致AD中樞性胰島素抵抗，而胰島素抵抗又促進(jìn)胰島素大量增加，進(jìn)一步抑制IDE對Aβ的降解，從而形成惡性循環(huán)。

3.4 針對AD動物模型胰島素的相關(guān)實(shí)驗(yàn) Wang

等［13］對7只 AD轉(zhuǎn)基因小鼠（APP/PS1小鼠）給予腹腔內(nèi)注入鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)其胰島素缺乏，與7只APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行對照研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示處理組小鼠血糖增高、血胰島素水平降低、胰島素受體磷酸化水平降低、GSK－3β活性的增加均較對照組明顯。證明胰島素缺乏影響了胰島素信號，進(jìn)而激活下游的 GSK－3β和MAPK/JNK途徑，最終導(dǎo)致APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦的Aβ1－42產(chǎn)生、沉積增加和空間記憶損傷。Benedict等［14］通過鼻途徑給予胰島素的治療方法不但能有效增加AD患者的陳述性記憶，改善他們的注意力，還能增加腦脊液的胰島素水平而且能避免對血漿胰島素水平的影響，然而這種治療方法僅對不攜帶ApoE4的AD患者有效。還有一些改善胰島素抵抗的胰島素增敏劑研究，如過氧化物酶增殖活 化 受 體 γ（peroxisome proliferator－activated receptorγ，PPARγ）激動劑類（噻唑烷二酮類，TDZ）。Watson等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究表明羅格列酮對輕度AD患者顯示出記憶保護(hù)作用。

4 結(jié) 語

綜上可知，AD與糖代謝之間存在著密切聯(lián)系，但是AD患者大腦葡萄糖代謝的異常是如何發(fā)生、是什么物質(zhì)引起了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙？其又是如何引起胰島素抵抗？是先有葡萄糖代謝異常導(dǎo)致胰島素抵抗｀，還是先有胰島素抵抗導(dǎo)致葡萄糖代謝的降低？對這些問題我們尚不清楚。本文主要闡述了AD和糖代謝的關(guān)系，但AD的發(fā)病是多因素、多途徑的結(jié)果，可能還存在有其他導(dǎo)致AD的發(fā)病機(jī)理。

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Abnormity of Glucose Metabolism and Alzheimer’s Disease

YANG Wenqing YU Huarong Department

of Physiology，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

R741.02

A

余華榮，E－mail:1370748729＠qq.com