慢性乙型肝炎中醫(yī)診療方案的優(yōu)化研究*

蔣俊民 蕭煥明 蔡高術(shù) 吳樹鐸 陳潔真 謝玉寶 田廣俊 歐愛華 池曉玲 趙朋濤

（廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

病毒性肝炎是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球每年超過(guò)100萬(wàn)人死于病毒性肝炎，其感染人數(shù)是艾滋病人數(shù)的10倍以上［1］。全球估計(jì)有57%的肝硬化病例和78%的肝細(xì)胞癌（HCC）病例與乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染有關(guān)?？v觀近年來(lái)文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)疏肝健脾活血法是中醫(yī)學(xué)防治慢性乙型肝炎、預(yù)防肝纖維化的主要方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2009年至2010年在廣東省中醫(yī)院就診的158例慢性乙型肝炎患者的病史資料，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的 《慢性乙型肝炎防治指南》）；（2）HBV-DNA≥105 IU/mL，HBeAg 陽(yáng)性；（3）ALT≥2×ULN， 而且 ALT≤10×ULN；（4） 年齡 18～65歲；（5）中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛（慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)（修訂稿）》中有關(guān)肝郁脾虛的規(guī)定。主癥：①脅肋脹痛；②腹脹便溏。次癥：①抑郁煩悶；②身倦乏力；③舌淡有齒痕。辨證要求：（1）具備主癥①、②者；（2）具備主癥①及次癥②、③者；（3）具備主癥②及次癥①者。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)下列情況中任何1條，即屬排除病例：（1）年齡在18歲以下或65歲以上；（2）妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女；（3）乙肝病毒標(biāo)志物陽(yáng)性，而肝功能ALT＜2×ULN或ALT＞10×ULN；（4）血清學(xué)檢測(cè)證實(shí)由肝炎病毒重疊感染（尤其是丙肝、丁肝）、非病毒感染（如酒精性肝病）引起的慢性肝炎，或隱源型肝炎者；（5）合并肝癌、肝性腦病、水/電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、消化道出血、感染的慢性乙型肝炎嚴(yán)重并發(fā)癥者；（6）慢性乙型肝炎重度和慢性重型肝炎；（7）原發(fā)性和（或）繼發(fā)性心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)和血液系統(tǒng)疾病者；（8）1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)或正在參加其他臨床試驗(yàn)者；（9）精神異常不能表達(dá)自身感受者。采用單盲、臨床隨機(jī)對(duì)照研究。58例慢性乙型肝炎患者經(jīng)進(jìn)一步排查有147例完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，21例患者因個(gè)人原因終至治療。126例符合條件的受試者中年齡17～52歲。以上病例分為治療組71例，男性 54 例，女性 17 例，年齡（34.30±5.60）歲;對(duì)照組 55例，男性 34 例，女性 21 例，年齡（36.20±7.30）歲。兩組資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法 治療組選用疏肝健脾活血顆粒+拉米夫定，連續(xù)治療72周。對(duì)照組選用中藥安慰劑顆粒+拉米夫定，連續(xù)治療72周。藥物用法用量：疏肝健脾活血顆粒（每次1袋，每日1次，沖服）；中藥安慰劑顆粒（每次1袋，每日1次，沖服）；拉米夫定（GSK公司提供）（每次100 mg，每日1次，口服）。合并用藥：除試驗(yàn)用藥外，觀察期間禁止使用具有抗乙肝病毒免疫調(diào)節(jié)以及降酶作用的中西藥物。允許合并的用藥：合并其他疾?。ㄍ瑫r(shí)符合篩選標(biāo)準(zhǔn)）所必須繼續(xù)服用的藥物，可維持不變。

1.3 觀察指標(biāo) 主要效應(yīng)指標(biāo)為病毒血清學(xué)指標(biāo)HBeAg（定量檢測(cè)）；病毒核酸指標(biāo)HBV-DNA（定量檢測(cè)）；中醫(yī)證候評(píng)分。次要效應(yīng)指標(biāo)為肝功能指標(biāo)ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、DBIL、IBIL 等； 中醫(yī)次要癥狀、體征、舌、脈指標(biāo)。安全性指標(biāo)為一般體格檢查項(xiàng)目心率、心律、血壓、體重；血、尿、便常規(guī)檢查；心電圖、腎功能檢查。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)療效評(píng)價(jià)。運(yùn)用統(tǒng)一的四診采集方法、規(guī)范收集慢性乙型肝炎的四診資料，在干預(yù)結(jié)束后，進(jìn)行組間療效評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)單項(xiàng)癥狀各等級(jí)頻數(shù)分布，分別進(jìn)行組間比較。對(duì)證候療效采用尼莫地平計(jì)分法，即療效指數(shù)＝（治療前總計(jì)分-治療后總計(jì)分）/治療前總計(jì)分×100%。臨床痊愈：臨床癥狀、陽(yáng)性體征消失或基本消失，證候計(jì)分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候計(jì)分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候計(jì)分減少≥30%。（2）西醫(yī)療效評(píng)價(jià)。生物化學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答指2次監(jiān)測(cè)ALT均復(fù)常（間隔3個(gè)月）；無(wú)應(yīng)答指ALT未復(fù)常。應(yīng)注意排除其他藥物或疾病的影響。病毒核酸應(yīng)答：完全應(yīng)答按所采用的HBV-DNA檢測(cè)方法說(shuō)明書上提供的實(shí)驗(yàn)敏感性和檢測(cè)范圍確定，HBV-DNA載量＜500 IU/mL為完全應(yīng)答；部分應(yīng)答指未達(dá)到完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但HBV-DNA載量下降大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；無(wú)應(yīng)答指未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。（3）病毒血清學(xué)應(yīng)答。完全應(yīng)答指HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答指HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe；無(wú)應(yīng)答指未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)綜合療效評(píng)價(jià)：完全應(yīng)答指療程結(jié)束時(shí)，生物化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答；部分應(yīng)答指療程結(jié)束時(shí)，生物化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)所有指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答之間；無(wú)應(yīng)答指療程結(jié)束時(shí)，生物化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)指標(biāo)均無(wú)應(yīng)答；持續(xù)應(yīng)答指患者在停止治療后隨訪仍繼續(xù)維持完全應(yīng)答6個(gè)月或以上。（4）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)。生存質(zhì)量及睡眠質(zhì)量：納入試驗(yàn)前及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各進(jìn)行一次問(wèn)卷調(diào)查，各受試著者填寫1次SF-36量表、慢性肝病生活量表、匹茨堡睡眠質(zhì)量量表。（5）不良事件。如實(shí)記錄不良事件、不良反應(yīng)，綜合評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，根據(jù)病情認(rèn)定是否中止觀察，并對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料且近似于正態(tài)分布的使用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差描述。計(jì)數(shù)資料用百分位數(shù)及率合比進(jìn)行描述。等級(jí)資料用數(shù)值型變量：包括多類有序變量和多類無(wú)序變量。正態(tài)分布的計(jì)量資料，根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果采用t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料，使用非參數(shù)檢驗(yàn)。二分類變量的計(jì)數(shù)資料，用雙向無(wú)序卡方檢驗(yàn)。多分類有序資料 （等級(jí)資料）使用Radit分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肝功改善情況比較 見表1。治療組在早期（12周）肝功能改善方面具有顯著療效，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。24周、48周及72周兩組比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），與24周及以后抗病毒治療生化學(xué)及病毒學(xué)產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答相關(guān)。

表1 兩組肝功改善情況比較n（%）

2.2 兩組癥狀積分變化比較 見表2。慢性乙型肝炎以肝郁脾虛證候多見，此類患者以脅痛腹脹、乏力納差、煩悶、便溏為常見臨床表現(xiàn)。疏肝健脾活血法可顯著改善患者癥狀，治療組明顯由于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 兩組中醫(yī)療效比較 見表3。治療24周及48周，治療組臨床痊愈率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示中醫(yī)疏肝健脾活血法可在早期改善患者臨床癥狀，達(dá)到臨床痊愈的目的，進(jìn)而提高患者依從性。

表2 兩組癥狀積分變化比較（分，±s）

表2 兩組癥狀積分變化比較（分，±s）

癥狀治療組（n＝71） 對(duì)照組（n＝55）0周 48周 72周 0周 48周 72周脅痛 4.26±1.23 3.25±0.69△ 2.67±0.50△ 4.19±1.94 3.79±2.61 3.12±0.95腹脹 6.31±3.08 3.52±1.61△ 2.74±0.72△ 6.17±2.40 5.67±1.78 4.67±1.92乏力 4.93±1.91 2.98±1.83△ 2.54±1.13△ 4.89±3.18 3.79±1.52 3.47±1.41納差 6.76±3.79 4.39±1.87△ 3.12±1.20△ 6.73±4.04 5.17±1.98 5.68±1.24煩悶 3.38±4.23 2.99±2.32△ 1.96±0.97△ 3.28±4.17 3.50±1.98 3.13±2.70便溏 3.34±1.82 2.32±1.04△ 1.91±0.79△ 3.87±2.69 3.90±2.01 3.26±1.99

表3 兩組中醫(yī)療效比較n（%）

2.4 兩組病毒核酸應(yīng)答及病毒血清學(xué)應(yīng)答情況比較見表4。在早期病毒核酸應(yīng)答及病毒血清學(xué)應(yīng)答方面兩組無(wú)顯著差異，但在治療結(jié)束時(shí)，治療組病毒核酸完全應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組48周病毒核酸完全應(yīng)答率低于72周病毒核酸完全應(yīng)答率，與拉米夫定高耐藥率及低基因屏障相關(guān)，但在治療組病毒核酸完全應(yīng)答率48周與72周比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），提示疏肝健脾活血法干預(yù)可降低拉米夫定抗病毒耐藥率，可有效維持抗病毒治療病毒核酸完全應(yīng)答。

表4 兩組病毒核酸應(yīng)答及病毒血清學(xué)應(yīng)答情況比較n（%）

2.5 兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較 見表5。慢性乙型肝炎患者的生存質(zhì)量在生理、心理、社會(huì)關(guān)系、環(huán)境等多個(gè)維度得分在治療后均有顯著提高（P＜0.05），治療組與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表5 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較（分，±s）

表5 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05。

組 別 生理領(lǐng)域 心理領(lǐng)域 社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域 環(huán)境領(lǐng)域治療組 0周（n＝71）72 周對(duì)照組 0周52.44±10.12 52.63±9.78 59.57±15.31 53.09±8.78 85.41±8.74*82.79±9.77* 84.75±11.65*84.33±10.21*50.78±8.87 47.89±10.21 60.28±11.12 58.43±7.98（n＝55） 72 周80.54±9.03*81.22±8.55* 79.37±8.47* 82.22±9.57*

3 討 論

慢性乙型肝炎 （CHB）抗病毒治療是關(guān)鍵治療措施，CHB抗病毒治療的目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，從而延緩肝臟疾病的進(jìn)展，減少肝硬化、肝細(xì)胞癌或肝功能衰竭的發(fā)生。近年來(lái)，CHB的治療已經(jīng)取得長(zhǎng)足的進(jìn)步，目前用于CHB抗病毒治療的藥物包括兩大類：α-干擾素類（普通干擾素、聚乙二醇干擾素α-2a 和 α-2b），核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯）。盡管目前CHB的治療有多種選擇，但是由于宿主（包括性別、年齡、免疫應(yīng)答、基因組等）和病毒等因素的差異，即使治療指征相同的患者接受同樣的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，仍有相當(dāng)一部分患者療效不佳。因此，如何優(yōu)化目前的抗病毒藥物，提高療效，降低耐藥率成為國(guó)內(nèi)外專家關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

目前的優(yōu)化策略主要集中在干擾素類藥物、核苷（酸）類似物兩種抗病毒藥物的優(yōu)化組合，如干擾素加核苷（酸）類似物、無(wú)交叉耐藥的兩種核苷（酸）類似物的聯(lián)用，延長(zhǎng)療程等等。Yuen等［2］對(duì)74例接受拉米夫定治療的HBeAg陽(yáng)性受試者進(jìn)行了5年的隨訪,結(jié)果顯示 4周 HBV-DNA＜2000 IU/mL和 16周 HBVDNA＜800 IU/mL分別都和遠(yuǎn)期療效 （HBV-DNA＜400 IU/mL，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT 復(fù)常）相關(guān)，而這部分患者在接受5年治療過(guò)程中，無(wú)病毒耐藥的發(fā)生。Hadziyannis等［3］也報(bào)道了一項(xiàng)接受拉米夫定治療的156例HBeAg陰性受試者的研究結(jié)果表明，12周HBVDNA轉(zhuǎn)陰及24周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰在預(yù)測(cè)2年/4年療效方面有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（分別為93%，72%）。而在替比夫定GLOBE研究中，作為對(duì)照組的拉米夫定組結(jié)果也顯示，24周HBV-DNA水平與52周、104周療效密切相關(guān)［4］。 在預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生方面，Yuen 等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，在150例接受拉米夫定治療的HBeAg陽(yáng)性的亞裔乙型肝炎患者中 （平均治療療程為30個(gè)月），24 周 HBV-DNA＜60 IU/mL、60～200 IU/mL、200～2000 IU/mL和＞2000 IU/mL各個(gè)亞組中，HBeAg陽(yáng)性受試者1年病毒耐藥發(fā)生率分別為3%、10%、15%和17%，而HBeAg陰性受試者分別為2%、20%、38%和50%。

2007年，Keeffe等提出了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念。其核心是強(qiáng)調(diào)在慢性乙型肝炎治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，評(píng)價(jià)藥物的應(yīng)答情況，并確定是否對(duì)原治療方案進(jìn)行調(diào)整，以及如何調(diào)整，達(dá)到提高長(zhǎng)期治療應(yīng)答和預(yù)防或減少耐藥發(fā)生的目的。有一項(xiàng)恩替卡韋的臨床研究顯示，在HBeAg陽(yáng)性患者中，24周HBV-DNA＜80 IU/mL的患者其52周療效優(yōu)于24周HBV-DNA≥80IU/ml的患者（HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：96%vs.50%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：30%vs.17%）［6］。因此，路線圖概念實(shí)際上就是在規(guī)范治療基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化優(yōu)化治療的概念。

中醫(yī)藥在改善肝功能、調(diào)解免疫、抗肝纖維化、提高生存質(zhì)量等方面具有較好的療效，尤其是對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)控作用，不僅有益于慢性乙型肝炎，對(duì)原發(fā)性肝癌也是重要和有效的治療手段。肝郁脾虛證是慢性乙型肝炎的主要證型［7-8］。

我國(guó)65.5%患者每月能承擔(dān)的抗HBV治療藥物費(fèi)用僅為500～1000元。從長(zhǎng)期治療的角度，選擇經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、療效好的藥物對(duì)改善患者依從性極為重要。個(gè)體化的優(yōu)化治療是根據(jù)病情和承受能力量體裁衣，這樣患者能夠堅(jiān)持相對(duì)更長(zhǎng)時(shí)間的治療，盡可能地達(dá)到目前指南認(rèn)可的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

近年來(lái)，隨著核苷（酸）類抗病毒藥物的規(guī)范使用以及優(yōu)化治療方案的重視，核苷（酸）類抗病毒藥物的耐藥率有所下降，但耐藥的發(fā)生仍是目前影響抗病毒治療療效的最主要因素。2012年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）指南推薦優(yōu)選ETV或TDF，2012年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）指南推薦：將ETV和TDF作為一線單藥治療。在我國(guó)，由于受經(jīng)濟(jì)等諸多因素影響，調(diào)查顯示，我國(guó)大陸地區(qū)高達(dá)81%的患者仍應(yīng)用抗病毒能力相對(duì)較弱和耐藥率相對(duì)較高的核苷（酸）類藥物，作為中國(guó)最早上市的核苷類藥物，拉米夫定因其低經(jīng)濟(jì)成本仍將在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被廣泛應(yīng)用與慢性乙肝抗病毒治療，本研究顯示，疏肝健脾活血法聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎可早期改善肝功能，可有效改善患者臨床癥狀，提高臨床治愈率，維持病毒核酸完全應(yīng)答率，降低耐藥率。面對(duì)2000多萬(wàn)例龐大的患者群體，在我國(guó)目前醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的條件下，疏肝健脾活血法聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎為適合我國(guó)國(guó)情的抗病毒優(yōu)化治療策略。通過(guò)此方案優(yōu)化治療，以提高我國(guó)乙型肝炎患者抗病毒治療的總體療效，減少耐藥的發(fā)生，從而減緩疾病進(jìn)展，減少肝硬化、肝癌等終末期肝病的發(fā)生率，最終降低肝病相關(guān)死亡率。

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