顧秋芳 邱全芳 周文浩

高原是世界范圍內(nèi)人類居住的極端惡劣環(huán)境之一，物理環(huán)境如低氧、寒冷、干燥、紫外線和風(fēng)沙等，給高原上的生活帶來極大的挑戰(zhàn)，其中最嚴峻的考驗是高原上氧氣的可利用性。高原上特殊的物理環(huán)境以及人群基因背景的共同作用下，不同類型的高原人群表現(xiàn)出各自獨特的生理和病理生理特征，其中西藏人是世界上公認的對高原環(huán)境適應(yīng)最佳的人群。目前很多針對成人醫(yī)學(xué)研究在高原上開展，而對新生兒這一獨特群體的關(guān)注甚少。根據(jù)中國衛(wèi)生部婦幼衛(wèi)生年鑒歷年的數(shù)據(jù)顯示，藏族新生兒疾病的發(fā)生率和死亡率顯著高于全國平均水平。本文將闡述高原低氧對圍生及新生兒期生理特征的影響。此外，許多有關(guān)高原低氧適應(yīng)的遺傳背景的研究正在開展，本文也將對已取得的一些研究成果進行綜述。

1 高原低氧對胎兒和新生兒生理特征的影響

1.1 高原低氧對胎兒生長發(fā)育的影響 除外母親孕齡、產(chǎn)次、吸煙、產(chǎn)前保健和社會經(jīng)濟狀況等因素，高原是導(dǎo)致新生兒出生體重降低的獨立危險因素［1，2］。高原低氧限制胎兒生長發(fā)育，增加宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)的發(fā)生率［3～6］，在海拔2 000 m 以上的高原，平均海拔每升高1 000 m，新生兒出生體重減少約100 g［1］。雖然高原上新生兒的出生體重減少在世界范圍內(nèi)都有描述，但在不同人群中的降低程度不同，在高原生活時間越長，出生體重減輕越少，如西藏人和安第斯人;在高原上居住時間越短，則對出生體重的影響越大，如漢族人和歐洲人［7］。在海拔416 m 的玻利維亞地區(qū)，安第斯人和歐洲人的新生兒出生體重?zé)o差別;而在海拔3 600 ～4 100 m 的玻利維亞地區(qū)，安第斯人新生兒的出生體重比歐洲人重約300 g，小于胎齡兒(SGA)的發(fā)生率為歐洲人的1/3。排除孕母妊高征、產(chǎn)次、體重和產(chǎn)前保健等因素影響，歐洲人SGA 的發(fā)生率幾乎是安第斯人的5倍［8］。

就新生兒的出生體重而言，高原上藏族高于漢族［3，5，9～11］。Tripathy 等［12］報道印度不同海拔地區(qū)藏族新生兒的出生體重，高海拔地區(qū)Leh(海拔3 521 m)為(3 194 ±411)g，比2 個低海拔地區(qū)Bylakuppe(海拔800 m)、Chandragiri(海拔970 m)低294 g(P =0.006);在同一海拔高度，新生兒出生體重藏族高于印度、穆斯林和拉達克。Moore 等［5］報道在西藏地區(qū)隨著海拔(2 700 ～4 700 m)的升高，新生兒出生體重降低的程度藏族僅為漢族的1/3，IUGR 的發(fā)生率也低于漢族。在海拔2 700 ～3 000 m，新生兒的出生體重藏族比漢族平均重310 g(95%CI:126 ～494，P ＜0.01)，在海拔3 000 ～3 800 m，新生兒出生體重藏族比漢族平均重530 g(95%CI:210 ～750，P ＜0.01)。在不同海拔高度上，總的胎兒死亡率和新生兒死亡率漢族是藏族的3 倍。Yangzom 等［3］對拉薩地區(qū)(海拔3 658 m)醫(yī)院內(nèi)妊娠結(jié)局的調(diào)查結(jié)果顯示，低出生體重兒、SGA 和早產(chǎn)兒的發(fā)生率分別為13.6%、22.2%和5.7%，而新生兒總死亡率為4.21%，高于中國其他地區(qū)新生兒死亡率(＜1%)，其中新生兒的出生體重藏族高于非藏族(漢族或穆斯林等)［(3 029 ±553)g vs (2 861 ±515)g ，P ＜0.001)］，低出生體重兒和SGA 的發(fā)生率藏族低于非藏族(低出生體重兒:12.2% vs 18.1%;SGA:19.5% vs 31.2%，P 均＜0.001)。

目前有許多關(guān)于高原上新生兒出生體重減少的機制研究，主要集中在兩方面:一是子宮胎盤氧氣和(或)營養(yǎng)物質(zhì)的運輸，二是高原上產(chǎn)前子或妊高征對宮內(nèi)生長發(fā)育的影響。

子宮胎盤氧氣和(或)營養(yǎng)物質(zhì)的運輸存在相反的結(jié)論。拉薩地區(qū)妊娠婦女近足月時子宮動脈流速的增加、子宮動脈/髂總動脈的流速比例(UA/CI)藏族高于漢族，提示西藏妊娠婦女有更多從下肢來的血液重新分布流向子宮動脈，因此推測子宮動脈血流的增加，提高了子宮胎盤的氧氣輸送，可能對其胎兒生長起保護作用［11］。在玻利維亞La Paz 地區(qū)(海拔3 600 m)妊娠期子宮動脈血流的研究也提示［13］，近足月時的動脈氧飽和度(SaO2)安第斯人和歐洲人沒有明顯差異，但安第斯人妊娠后期下肢動脈血流增多，子宮動脈直徑增大，其子宮動脈血流和氧氣輸送量是歐洲人的1.6 倍。值得一提的是，Zamudio 等［14，15］研究結(jié)果與上述研究不同，該研究認為安第斯人和歐洲人，在妊娠時子宮動脈的氧氣輸送或胎兒的氧氣消耗指標上，高原(玻利維亞La Paz 地區(qū)，海拔3 600 m)和平原(玻利維亞Santa Cruz地區(qū)，海拔400 m)上相似，因而不是高原上胎兒IUGR 的原因;進一步研究發(fā)現(xiàn)高原上胎兒的葡萄糖輸送和消耗減少，在高原上胎盤優(yōu)先利用葡萄糖進行無氧代謝，以提供胎兒足夠的氧氣，這種由胎盤介導(dǎo)的葡萄糖輸送的減少，可能是慢性低氧條件下胎兒IUGR 的原因［16］。似乎胎盤的營養(yǎng)供給、代謝或其他物質(zhì)的運輸?shù)瓤赡苁歉咴喜煌巳禾荷L發(fā)育差異的原因，目前還沒有明確的機制。

1.2 高原低氧對新生兒循環(huán)系統(tǒng)的影響 Yangzom 等［3］報道拉薩地區(qū)新生兒出現(xiàn)發(fā)紺并需要氧氣供給的概率非藏族大于藏族。數(shù)據(jù)顯示，在海平面水平，生后數(shù)小時健康新生兒的SaO2達到96% ～98%，此后穩(wěn)定或略高于這一水平。當海拔為1 600 m(美國科羅拉多州的丹佛地區(qū))，生后24 ～48 h 內(nèi)SaO2平均92% ～93%，并在嬰兒早期基本保持在這一水平［20］。在海拔3 100 m(美國科羅拉多州的萊德維爾地區(qū))，SaO2變化較為復(fù)雜，生后24 ～48 h 最高(87% ～90%)，此后逐漸下降，生后第1 周后再緩慢上升，至生后2 ～4 個月時接近出生時水平;在生后1 周，SaO2清醒時最高，喂養(yǎng)和活動性睡眠時次之，安靜睡眠時最低［21］。對拉薩地區(qū)藏族和漢族新生兒的SaO2比較發(fā)現(xiàn)［9］，在相同時點或狀態(tài)下，新生兒的SaO2藏族高于漢族;在生后2 d，藏族和漢族新生兒SaO2均最高，清醒時高于睡眠;在生后第1 天安靜睡眠時，藏族新生兒SaO2為(94 ±2)%，漢族新生兒為(92 ±3)%。從生后1 周至生后4 個月，藏族嬰兒在所有狀態(tài)下都維持相對穩(wěn)定的SaO2，SaO2從(87 ±5)%降至(86 ±5)%，而漢族嬰兒SaO2呈進行性下降，安靜睡眠時SaO2從(84 ±9)%降至(76 ±5)%;另外，提示低氧血癥的臨床癥狀(睡眠和喂養(yǎng)時發(fā)紺)出現(xiàn)的頻率漢族高于藏族。

正常氧分壓下，出生后隨著呼吸的建立，肺動脈阻力迅速下降，肺血流量急劇增加，胎兒循環(huán)先從功能上關(guān)閉，以后發(fā)生解剖學(xué)關(guān)閉。在高原的低氧環(huán)境下，肺動脈壓和肺血管阻力下降緩慢，包括心導(dǎo)管、肺動脈組織學(xué)、超聲心動圖、心電圖等證據(jù)都提示肺動脈壓在嬰兒期維持在較高的水平或存在潛在升高的傾向。顯著的低氧血癥可以導(dǎo)致持續(xù)胎兒肺動脈高壓，并發(fā)生右心室肥大和擴張，甚至右心室功能衰竭。

組織學(xué)的研究表明，不論在平原或高原上，剛出生的新生兒肺小動脈都有大量的平滑肌細胞和肺小動脈肌化［22，23］。在平原上，生后肺血管末梢很快發(fā)生重塑，使血管壁變薄，血管腔直徑變大。對在高原上出生和生活的4歲漢族嬰兒肺小動脈壁橫斷面檢查顯示，肺小動脈中層顯著增厚，使血管阻力增加，肺動脈壓升高［24］。相反，4 個月至2 歲的西藏嬰兒肺動脈和小動脈血管壁厚度正常，血管壁僅有單一的彈性層［25］。在秘魯莫羅科哈(海拔4 540 m)地區(qū)，采用心導(dǎo)管對肺動脈壓進行監(jiān)測［26］，出生時新生兒的肺動脈壓平均約60 mmHg，與平原上的新生兒相似，但在出生后，肺動脈壓下降緩慢，在72 h 肺動脈壓為55 mmHg，對其中3 例新生兒吸入純氧后，其肺動脈壓降至接近海平面上同期新生兒的正常值;同時嬰兒和兒童的心電圖檢查顯示，在整個兒童時期都以右心室占優(yōu)勢［27］。逄英等［28］對上海(海拔16 m)、青海西寧(海拔2 260 m)及青海久治(海拔3 700 m)地區(qū)0 ～14 歲健康兒童的平均肺動脈壓進行了超聲評估，其中新生兒平均肺動脈壓分別為(16 ±9)、(18 ±9)和(35 ±9)mmHg;平均肺動脈壓一是隨海拔增高而增高，二是青海久治平均肺動脈壓明顯高于其他兩個地區(qū);青海久治移居漢族與世居藏族兒童平均肺動脈壓比較無明顯差別，其結(jié)果不同于成人報道［29］，可能與樣本量偏少有關(guān)。

高原上的低氧環(huán)境使兒童先天性心臟病(CHD)的患病率升高。新生兒出生后動脈血氧張力處于較低水平，缺乏對動脈導(dǎo)管收縮閉合的有力刺激，同時低氧性肺小動脈收縮，肺動脈高壓持續(xù)存在，右心壓力增高，是高海拔地區(qū)兒童多發(fā)動脈導(dǎo)管未閉(PDA)和房間隔缺損(ASD)的原因?？姵斡畹龋?0］對青海省2 ～16 歲的藏族和漢族兒童調(diào)查顯示，在3 個不同海拔高度(2 260、3 000 和4 500 m)，PDA 和(或)ASD 的患病率分別為2.2%、3.4%和5.2%。金新會等［31］對青海省4 ～18 歲藏族兒童CHD 的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在3 個不同的海拔高度(2 535、3 600 和4 200 m)CHD患病率分別為0.545%、0.68%和0.979%;CHD 總患病率為0.721%，病種構(gòu)成以ASD 為主(39.1%)，其次是VSD(32.8%)，再次是PDA(24.7%)，與以往報道以PDA 類型為主不同［32］，但海拔4 200 m 地區(qū)仍以PDA 和ASD 為主［31］。鑒于部分CHD 患兒可能遷移到低海拔地區(qū)，也鑒于CHD 早期死亡，估計實際上的CHD 發(fā)病率可能高于以上描述。

1.3 高原低氧對新生兒呼吸系統(tǒng)的影響 對秘魯新生兒的研究發(fā)現(xiàn)，在海拔3 850 m 或800 m 地區(qū)，新生兒對急性低氧環(huán)境暴露存在相似的雙相反應(yīng)，首先通氣量暫時性增加，隨后通氣量降低，推測是由于外周化學(xué)感受器尚未發(fā)育成熟所致［33］。在玻利維亞La Paz 地區(qū)(海拔3 800 m)和Santa Cruz 地區(qū)(海拔400 m)，足月新生兒生后第1 天的通氣量(VE)、耗氧量(VO2)或CO2呼出量(VCO2)無差別，但高海拔地區(qū)呼吸模式更深、更慢，高海拔地區(qū)的氧氣攝入率顯著高于低海拔地區(qū)［34］。對這兩個地區(qū)足月健康新生兒的肺順應(yīng)性比較發(fā)現(xiàn)，新生兒的肺順應(yīng)性和順應(yīng)性/公斤高海拔地區(qū)比低海拔地區(qū)分別高33% 和37% (P ＜0.001)［35］。對肺牽張反射的吸氣抑制反射和呼氣易化反射的研究表明［36］，La Paz 地區(qū)的嬰兒對吸氣轉(zhuǎn)換閾值的迷走神經(jīng)輸入更高，迷走神經(jīng)的呼氣易化更低。目前尚沒有在藏族新生兒中有關(guān)呼吸模式、肺順應(yīng)性和反射性調(diào)節(jié)等方面的報道，但Niermeyer 等［9］曾對漢族和藏族新生兒生后48 h 至生后1 個月觀察呼吸變化，新生兒呼吸頻率漢族明顯高于藏族，在兩組新生兒中均出現(xiàn)周期性呼吸，遺憾的是研究時未記錄周期性呼吸的次數(shù)及每分鐘通氣量。西藏成人仍保持著與急性暴露于低氧環(huán)境的平原人類似的低氧通氣反應(yīng)(HVR)，拉薩地區(qū)西藏成年男性中靜息VE 與初進入高原后的漢人相似［37］。生活在相似海拔高度下，靜息VE 和HVR 西藏人分別是安第斯人的1.5 倍和2 倍［38］，因而推測藏族新生兒也可能在肺通氣功能或呼吸中樞調(diào)節(jié)等方面有獨特的生理特點。

1.4 高原低氧對新生兒血液系統(tǒng)的影響 高原上的低氧環(huán)境能刺激促紅細胞生成素(EPO)分泌，使RBC 生成增多，Hb 濃度增加。一方面能增加攜氧能力，改善組織缺氧;另一方面血液中的HCT 增加，血黏度增加，發(fā)生RBC 增多癥和高黏滯度血癥的風(fēng)險增大。在成人中，高原西藏人的Hb 和HCT 與平原的水平相似，而高原上的漢族人Hb 和HCT 增高［39］。西藏人的Hb 濃度低于相似海拔高度的安第斯人群，在男性中分別為(156 ± 7)g·L－1(95% CI:119 ～200 g·L－1)和(191 ±1.8)g·L－1(95%CI:150 ～251 g·L－1)，P ＜0.05;在女性中分別為(142 ±1. 4)g·L－1(95%CI:124 ～176 g·L－1)和(178 ±2.3)g·L－1(95%CI:118 ～236 g·L－1)，P ＜0.05［40］。

高原胎兒宮內(nèi)缺氧使RBC 生成增加，臍血Hb 濃度和HCT 增高。新生兒臍血的Hb 和HCT 玻利維亞高海拔地區(qū)(La Paz 地區(qū)，海拔3 600 m)高于低海拔地區(qū)(Santa Cruz地區(qū)，海拔400 m)［15，41］。目前尚缺乏大樣本的藏族新生兒Hb 和HCT 水平的報道，但Niermeyer 等［9］曾報道新生兒的臍血Hb 藏族低于漢族［(167 ±4)vs (186 ±8)g·L－1，P=0. 04］，臍血HCT 也低于漢族［(51. 4 ± 1. 2)% vs(58.5 ±2.4)%，P=0.01］，提示漢族胎兒可能存在宮內(nèi)缺氧，而藏族胎兒由于母親子宮動脈血流和氧氣輸送的增加可能對宮內(nèi)缺氧起保護作用［11］。另外，據(jù)報道在高原人群中血液中2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的水平增高［42］，2，3-DPG 增加使氧離曲線右移，Hb 與O2的親和力下降，促進O2釋放供組織利用，目前尚缺乏在高原新生兒中2，3-DPG水平的報道。

1.5 高原低氧對新生兒神經(jīng)發(fā)育的影響 有關(guān)高原兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育已引起了較多的關(guān)注，但目前這方面開展的研究還很少。1981 年，在秘魯Cerro de Pasco(海拔4 300 m)和Lima(海拔150 m)地區(qū)［43］，用Brazelton 新生兒行為評定量表對足月新生兒進行評估，發(fā)現(xiàn)在生后24 ～36 h 的新生兒在視覺定向、聽覺定向、活動力、肌張力和自我安靜能力等方面高海拔地區(qū)均低于低海拔地區(qū)。2005 年Gonzales 等［44］也報道秘魯Cerro de Pasco 地區(qū)的足月新生兒生后24 h 的 Dubowitz 神經(jīng)評分低于 Lima 地區(qū)［(22.00 ±0.67 )vs (27.44 ±0.30)，P ＜0.01］，Dubowitz神經(jīng)評分低于19 的發(fā)生率高于Lima 地區(qū)(21. 6% vs 0.76%，OR=30.33，95%CI:3.6 ～255.92，P ＜0.000 1)，多元回歸分析顯示，Cerro de Pasco 地區(qū)生后1 min 的經(jīng)皮氧飽和度(SpO2)與生后24 h 的Dubowitz 神經(jīng)學(xué)評分有關(guān)(0.081 ±0.04，P ＜0.05)。Hogan 等［45］在玻利維亞地區(qū)采用Bayley 嬰幼兒發(fā)育量表Ⅱ評估結(jié)果顯示，3 個不同海拔高度(500、2 500 和3 700 m)6 ～12 月齡嬰兒的神經(jīng)發(fā)育具有可比性，但兒童和青少年隨海拔的升高有輕度的精神運動發(fā)育落后，另有研究結(jié)果顯示［46］，海拔4 100 m 的兒童在執(zhí)行功能(復(fù)合感知能力、推理和言語流暢性)上落后于海拔3 700 m 的兒童。目前尚不清楚在不同海拔的高原人群中的認知功能是否存在差異，也沒有關(guān)于高原上藏族新生兒和嬰兒的神經(jīng)發(fā)育狀況的報道。

2 高原低氧適應(yīng)的遺傳背景

高原環(huán)境為研究高原人群的適應(yīng)和進化過程提供了一個天然的實驗室，每一個個體不論種族、社會經(jīng)濟狀況等的不同，都不可避免地持續(xù)面對同一個低氧環(huán)境。生活在高原的人群主要有喜馬拉雅山的西藏人、拉達克人和夏爾巴人，安第斯山脈的艾馬拉人和蓋爾丘族人，北非的埃塞俄比亞人。在進化過程中形成了各自獨特的生理和病理特征，例如在生活于相似海拔高度的安第斯人和西藏人，安第斯山人SaO2較高［47］，Hb 濃度升高［48］;西藏人NO 呼出量增高［49］，靜息VE 增加［38］。

在高原上，對氧利用的減少會導(dǎo)致急性和慢性高原疾病，前者如急性高原反應(yīng)(AMS)、急性肺水腫(HAPE)、急性腦水腫(HACE)，通常發(fā)生在到達高原后不久，特別是登山速度過快的平原人;后者如亞急性高原病和慢性高原病(CMS)，通常發(fā)生在高原世居或者在高原長期居住的人群。進化論推理，高原世居、平原世居以及不同高原世居人群間的特征差異，可能是自然選擇下的適應(yīng)，但由于基因基礎(chǔ)還不清楚，尚不能充分地論證這一假設(shè)。目前許多有關(guān)高原低氧適應(yīng)的遺傳背景的研究正在開展。

2.1 缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF) HIF1在缺氧誘導(dǎo)的哺乳動物細胞中廣泛表達，是由活性調(diào)節(jié)亞單位(α)和結(jié)構(gòu)性表達亞單位(β)組成的異源二聚體［50］。低氧條件下，HIF1α 降解受阻，在細胞核內(nèi)與HIF1β 結(jié)合，形成有活性的HIF1，與靶基因的低氧反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控EPO、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)等下游基因的表達，增強細胞對低氧的耐受能力。Appenzeller 等［51］測定白細胞中HIF1α mRNA 的表達量，發(fā)現(xiàn)高原上安第斯人的HIF1α mRNA 水平高于海拔1 500 m 地區(qū)的美國人，高原安第斯人到達平原(海拔150 m)1 h 后HIF1α 水平急速下降至海拔1 500 m 地區(qū)的美國人水平。相反，高原西藏人在低海拔(1 300 m)時肌肉組織中的HIF1α mRNA 水平比同一海拔的對照組低約60%［52］。由于這兩個研究的樣本量較小，以及取樣組織、檢測時海拔的不同，這些結(jié)果不具有可比性，但還是提示HIF1α mRNA 表達水平與高原低氧適應(yīng)有關(guān)。

已有一些研究發(fā)現(xiàn)HIF 的基因變異可能與高原低氧適應(yīng)有關(guān)。Suzuki 等［53］報道了HIF1α 基因第13 內(nèi)含子中的GT14、GT15 和GT17 的二核苷酸重復(fù)多態(tài)性現(xiàn)象，高海拔的夏爾巴人GT14 重復(fù)等位基因的頻率高于日本人。劉坤祥等［54，55］發(fā)現(xiàn)藏族登山運動員(36.05%)和夏爾巴人(37.84%)HIF1α 第12 外顯子的G1790A 的GA 基因型頻率明顯高于漢族健康對照組(21.11%)，推測G1790A 的GA 基因型可能與藏族人群適應(yīng)高原低氧有關(guān)。但上述研究都未報道這些變異在顯型以及生理功能上的意義。將來的研究需進一步闡明這些基因變異在HIF1α 轉(zhuǎn)錄活性中的分子學(xué)機制及其生理學(xué)意義。

2.2 Hb 相關(guān)基因 Hb 濃度西藏人低于生活在相似海拔高度的安第斯人［40］，有研究者認為高原最理想的Hb 濃度應(yīng)位于海平面值的正常范圍內(nèi)，而不是在安第斯人中較平原升高的Hb 濃度［56］。最近的研究采用全基因組掃描和候選基因分析來尋找自然選擇的證據(jù)，在西藏人中識別了2個與低Hb 濃度相關(guān)的基因，即內(nèi)皮PAS 區(qū)域蛋白(EPAS1)和EGLN1(EGL nine homolog 1)。

在嬰兒和成人，EPAS1 也稱為HIF1-2α 在肺、胎盤和血管內(nèi)皮細胞中表達［57］。2010 年，Beall 等［58］采用全基因組等位基因分化掃描(GWADS)比較高原世居藏族人和低海拔漢族人，在EPAS1 旁發(fā)現(xiàn)了8 個SNP 位點有等位基因頻率差異;在海拔4 200 m 地區(qū)的西藏人中識別了31 個連鎖不平衡的EPAS1 的位點與Hb 濃度相關(guān)，在調(diào)整了性別差異后，主要等位基因是純合子個體的Hb 濃度比雜合子個體低(8 ±1.5)g·L－1(95% CI:3 ～10 g·L－1)。對2 個西藏人樣本(海拔分別為4 200 m 和4 300 m)和漢族人樣本等位基因頻率的比較發(fā)現(xiàn)，最大的等位基因頻率差異位于EPAS1 的SNP 位點，這些位點與低Hb 濃度有關(guān)。2010 年Yi 等［59］的研究也取得了相似的結(jié)果，對50 名西藏人的全外顯子進行基因組測序，與40 名低海拔漢族人的基因組比較，識別了人群特異等位基因頻率變化的基因，結(jié)果顯示，自然選擇的強有力信號來自于EPAS1;同時也對側(cè)翼內(nèi)含子和非翻譯區(qū)(UTR)進行測序，發(fā)現(xiàn)在西藏人和漢族人中頻率差異最大的EPAS1 的一個SNP 是內(nèi)含子，衍生等位基因頻率在漢族人中為9%，而在西藏人中為87%。該SNP和西藏人中低RBC 數(shù)量和低Hb 濃度有關(guān)，推測可能是攜帶了EPAS1 使西藏人能在較低的RBC 水平維持足夠的組織氧供。

EGLN1(也稱為PHD2)是編碼缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(PHD)的基因，在常氧下PHD 降解HIF1α 和HIF1β;低氧時，PHD 羥基化HIF1α 受阻，胞質(zhì)內(nèi)HIF1α 積聚增多并轉(zhuǎn)移入核，與HIF1B 結(jié)合形成HIF1 異源二聚體。2010年，Simonson 等［60］采用2 個交叉的標準識別西藏人高原適應(yīng)的潛在基因。首先，選擇功能已知的高原低氧適應(yīng)的候選基因;其次，對顯示出強烈的局部正向選擇的區(qū)域進行全基因組掃描。為了找出正向選擇的位點，對西藏人、聯(lián)合Hapmap(人類基因組單體型圖)漢族人和日本人進行XPEHH(cross-population extended haplotype homozygosity)分析，檢測某一人群中已定位或接近定位頻率增加的等位基因，用iHS(integrated haplotype score)識別部分選擇掃蕩。發(fā)現(xiàn)正向選擇的單倍型EGLN1 和過氧化物酶體增殖物激活型受體基因(PPARA)與西藏人的Hb 水平呈負相關(guān)，但沒有識別出EPAS1 的強烈信號。

值得一提的是，除上述研究以外，近2 年Bigham等［61］、Xu 等［62］、Peng 等［63］和Wang 等［64］采用基因組學(xué)方法，篩選西藏人高原低氧適應(yīng)的遺傳變異，但均沒有報道基因型與Hb 的關(guān)系。由于選取的西藏人群、對照組人群(來自HapMap 數(shù)據(jù)和HGDP 數(shù)據(jù))的不同，以及采用不同的基因組學(xué)分析方法及其識別特定信號能力的差異，每一個研究中識別的特定基因都有所不同，但這些研究均證實EPAS1 和EGLN1 是西藏人高原低氧適應(yīng)的主要候選基因。雖然Beall 等［58～60］的研究發(fā)現(xiàn)這些基因與西藏人中Hb 降低有關(guān)，但Hb 濃度的改變可能不是自然選擇下的直接顯型目標，只是低氧條件下EPAS1 介導(dǎo)的低氧適應(yīng)下其他生理特征的副作用。這些研究結(jié)果將促進進一步的功能學(xué)分析，以揭示西藏人低氧適應(yīng)的明確的生理學(xué)機制。

2.3 內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS 或NOS3)基因 NO 是起源于內(nèi)皮細胞的舒張因子，在肺內(nèi)的NO 能擴張肺血管，增加肺動脈血流，降低肺動脈壓力。Beall 等［49］發(fā)現(xiàn)高原世居西藏人呼出的NO 濃度是低海拔人群的2 倍多，而且高于安第斯人，認為這種增加的NO 合成可能是低氧環(huán)境下的一個適應(yīng)性機制。

eNOS 是催化NO 合成的一氧化氮合酶之一，eNOS 基因第7 外顯子G894T(Glu298Asp)變異使eNOS 易于被細胞內(nèi)蛋白酶水解［65］，從而影響NO 的合成。對Glu298Asp和27 bp 可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)的4b/4a 的多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，Glu 和eNOS4b 等位基因頻率在高原人群中顯著高于平原人群;另外，野生型的Glu298Glu 和eNOS4b/4b組合在高原人群中顯著高于平原人群［66，67］。

HAPE 易感者在急性低氧時呼氣中的NO 含量明顯降低［68］。多個研究發(fā)現(xiàn)，Glu298Asp 的Asp 和eNOS4a 等位基因頻率在HAPE 易感者或患者中明顯升高［69～71］。在青藏高原(海拔＞4 500 m)的鐵路修筑工人中的研究也發(fā)現(xiàn)［72］，G894T 的894T 等位基因頻率和雜合型G/T 的頻率在HAPE 患者中明顯高于健康對照組，兩個單倍型(H3，TT-b，b 指27 bp VNTR 的5 個重復(fù)序列)和H6(C-G-a，a 指27 bp VNTR 的4 個重復(fù)序列)的頻率在HAPE 患者中顯著升高。還有研究發(fā)現(xiàn)G894T 多態(tài)性的T 等位基因頻率與尼泊爾人群中的急性高原反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)［73］。這些結(jié)果表明，Glu298Asp 和eNOS 4b/a 多態(tài)性的野生型等位基因可能與高原低氧適應(yīng)有關(guān)。此外，對血清中NO 代謝物的測定發(fā)現(xiàn)其個體差異很大，eNOS 的Glu298Asp 和eNOS4a的基因多態(tài)性與NO 代謝物沒有聯(lián)系［66］。

2.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)相關(guān)基因RAAS 在維持體液平衡和調(diào)節(jié)血壓中起著重要的作用。研究者在不同的高原人群中調(diào)查了ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)、AGTR1(血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體)和CYP11B2(醛固酮合成酶)等基因。ACE 是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，能將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ，并能降解血管舒張劑緩激肽。ACE 基因的第16 內(nèi)含子含有一個287 bp片段的I/D 多態(tài)性，與血漿ACE 的水平有關(guān)［74］，通過提高血管緊張素Ⅱ和醛固酮的水平，使血管收縮和水鈉潴留，在HAPH、AMS 等高原性疾病的發(fā)生中起著重要的作用。

1998 年，Montgomery 等［75］報道ACE 的I 等位基因與登山者的表現(xiàn)有關(guān)，在無氧登頂7 000 m 的33 名登山者中，ACE 的II 基因型相對過度表達，DD 基因型相對缺失。更大樣本(n=284)的研究發(fā)現(xiàn)，ACE 的I 等位基因頻率在成功攀頂者和未到達山頂者分別為0. 47 和0. 21(P =0.01)［76］。ACE 的II+ID 的基因型分布和I 等位基因頻率夏爾巴人高于非夏爾巴人［77］，ACE 的I 等位基因還與高原上秘魯蓋爾丘族人的SaO2相關(guān)［78］。

ACE 的D 等位基因與高原上發(fā)生的高血壓有關(guān)，血壓正常的低海拔人到達高原(海拔3 500 m)30 d 后，血壓升高者中ACE 的D 等位基因的頻率高于血壓正常者［79］。而在西藏拉薩地區(qū)D 等位基因與西藏女性的高血壓有關(guān)［80］。另外，Charu 等［81］報道ACE 的活性在HAPE 易感者中高于HAPE 耐受者，ACE 的ID +DD 基因型和ET-1 G2288T 的GT+TT 基因型在HAPE 中過度表達，且兩個基因存在相互作用。Qi 等［82］研究青藏鐵路修筑工人中RAAS 基因變異與HAPE 易感性關(guān)系發(fā)現(xiàn)，ACE A-240T 和A2350G 以及CYP11B2 C-344T 有強烈的協(xié)同效應(yīng)，通過單位點分析，CYP11B2 C-344T、K173R 和ACE 的A-240T 多態(tài)性的基因型和等位基因分布與HAPE 顯著相關(guān)。另有報道稱ACE D等位基因和AGT 235M 等位基因分別與漢族人中AMS 和西藏人中CMS 的發(fā)生有關(guān)［83］。但也有研究者得出不一致的結(jié)論，Hotta 等［84］報道ACE 的I/D 基因多態(tài)性與日本人中HAPE 的易感性無關(guān)，ACE 或AGTR1 基因與海拔4 380 m上的尼泊爾朝覲者中AMS 的發(fā)生沒有關(guān)系［85］，這與既往Dehnert 等［86］的研究結(jié)果一致。這些研究結(jié)果中的不一致性，推測可能是由于這些研究在不同高原人群中進行，以及海拔高度、登山速度等差異造成的。

2.5 ET-1 基因 ET 是由血管內(nèi)皮細胞合成和分泌的一種血管活性物質(zhì)，具有強烈的血管收縮作用。低氧能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞ET-1 基因的表達增多，提高血漿ET-1 水平［87］。暴露于高原后，登山者中血漿ET-1 的水平升高，并與急性肺動脈壓的升高有關(guān)［88，89］。Sartori 等［90］報道高原上HAPE 易感者中血漿ET-1 的平均水平比HAPE 耐受者約高33% ［(22. 1 ± 1. 1)vs (16. 8 ± 1. 1)pg·mL-1，P ＜0.01］，最近Ge 等［91］也報道青海地區(qū)CMS 患者中血漿ET-1 的水平高于對照組，而ET 受體拮抗劑bosentan 能使高原上的肺動脈收縮壓顯著下降［92］。另據(jù)報道，靜脈血ET 濃度世居高原藏族人和移居高原漢族人均顯著高于平原漢族人，但高原世居西藏人較移居高原漢族人低，可能與其高原低氧環(huán)境的適應(yīng)有關(guān)［93］。

如上所述，ACE 和ET-1 的基因變異在HAPE 的易感性中存在相互作用，G2288T 多態(tài)性的GT + TT 基因型在HAPE 患者中呈過度表達，而ET-1 的(CT)n-(CA)n 微衛(wèi)星多態(tài)性的重復(fù)長度與ET-1 水平無關(guān)［81］。而Rajput等［94］發(fā)現(xiàn)在高海拔印度世居人群中，(CT)n-(CA)n 長重復(fù)序列(31-45)、G 等位基因、長重復(fù)序列/GG 和長重復(fù)序列/Lys198Lys 基因組合呈高表達;長重復(fù)序列、-3A/-3A、GG 和Lys198Lys 基因型與高原人群中的ET-1 低水平相關(guān)。

2.6 熱休克蛋白(HSP)基因 HSP 是生物體在遭受各種應(yīng)激作用(如熱休克、缺氧、缺血和氧自由基等)時產(chǎn)生的一種在結(jié)構(gòu)上高度保守的蛋白質(zhì)。HSP 作為分子伴侶，能促進新合成蛋白質(zhì)的正確折疊、裝配和轉(zhuǎn)運，促進變性或損傷蛋白質(zhì)的再折疊或降解。HSP 中最主要的是HSP70 家族。

Zhou 等［95］在中國漢族人群中HSP70-1(HSPA1A)、HSP70-2(HSPA1B)、HSP70-hom(HSPA1L)的b1/b2(G +190C)、A/B(A1267G)和A/B(T2437C)的多態(tài)性與AMS 患者的易感性研究中發(fā)現(xiàn)，HSP70-1 的基因型和等位基因分布，HSP70-2 的等位基因、HSP70-2 的A/A 和A/B 基因型，以及HSP70-hom 的等位基因分布，在高原性疾病患者和對照組中均無差異;但在AMS 患者中，HSP70-2 B/B 和HSP70-hom A/A、B/B 基因型頻率高于對照組，HSP70-hom A/B 基因型的頻率低于對照組。推測攜帶HSP70-2 B/B，HSP70-hom A/A、B/B 基因型的個體可能易感于AMS，而攜帶HSP70-hom A/B 基因型的個體可能對AMS 耐受。但不能證實在AMS 患者中，攜帶HSP70-2 B/B 基因型使HSP70的誘導(dǎo)表達降低。

Qi 等［96］在青藏鐵路修筑工人中進行的研究中發(fā)現(xiàn)，HSPA1A 的A-110C 基因型和等位基因分布以及HSPA1B 的A1267G 等位基因分布，在HAPE 患者和對照組中有差異;3個多態(tài)性A1267G、G+190C 和A-110C 之間有強烈的協(xié)同作用，單體型分析顯示與最常見的單體型Hap1(A-G-A，分別對應(yīng)A1267G、G +190C 和A-110C)比較，單體型Hap4(G-C-A)和Hap5(G-G-A)的OR 值均為0. 14(95% CI:0.03 ～0. 37，P = 0.000 9 和95% CI:0. 03 ～0. 38，P =0.000 9)，而Hap7(A-C-C)的OR 值為2. 43(95% CI:1.28 ～4.52，P=0.005 5)。另外，通過改變HSPA1A 啟動子的活性，A-110C 可能參與HAPE 的發(fā)病機制。在以上研究中，HSPA1B 的1267G 等位基因?qū)APE 的發(fā)生有保護作用，而Zhou 等［95］的研究中1267GG 基因型與AMS 患者的OR 值是4.02。Qi 等［96］認為除了這2 個研究［95，96］中樣本量的限制外，以往的研究中未檢測基因-基因相互作用可能是這種差別存在的原因。

2.7 其他重要基因 肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(SP-A)是肺泡Ⅱ型上皮細胞內(nèi)含量最豐富的表面活性蛋白，具有強大的抗氧化能力，能保護不飽和磷脂免受氧化應(yīng)激的損害。Saxena 等［97］研究SP-A1 和SP-A2 基因多態(tài)性與HAPE易感性的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，SP-A1(C1101T，T3192C 和T3234C)和SP-A2(A3265C)的基因多態(tài)性與低海拔世居印第安人中HAPE 的發(fā)生有關(guān)。王圣巍等［98］發(fā)現(xiàn)SP-A2 基因A3265C位點的基因型和等位基因分布夏爾巴人與廣東漢族人差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，提示該SNP 位點可能與夏爾巴人對高原低氧適應(yīng)有關(guān)。

肌紅蛋白(Mb)存在于心肌和骨骼肌中，能結(jié)合從RBC釋放的氧，貯存并運送氧至線粒體，使葡萄糖氧化成CO2和水，并產(chǎn)生能量。Gelfi 等［52］報道Mb 水平西藏人高于低海拔尼泊爾人。Moore 等［99］報道Mb 基因外顯子2 的79 A 等位基因的頻率西藏人高于平原人，但并不隨著海拔的升高而增加;在外顯子2 中的篩選中未檢測到新的多態(tài)性，Mb的基因型與西藏人中Hb 的濃度也無相關(guān)性。

盡管目前已進行了大量的研究來調(diào)查高原上一些特異的基因，但是高原低氧適應(yīng)的遺傳背景仍不清楚。許多研究采用候選基因關(guān)聯(lián)研究的方法來識別高原人群表現(xiàn)差異下可能存在的基因，但目前還沒有發(fā)現(xiàn)一個基因能孤立地解釋高原上的某一個顯型。相反，一些基因的變異可能與多種高原性疾病相關(guān)，大多數(shù)基因只產(chǎn)生較小的效應(yīng)，提示高原性疾病可能是一種多基因疾病，多個基因存在相互作用。同時，在上述報道的研究中尚存在一些不足，例如樣本量小，未報道與基因型相關(guān)的顯型特征，未進行生理功能上的測試，以及缺乏流行病學(xué)的研究等。

出生后不可避免的高原低氧環(huán)境給新生兒的生存和健康提出了嚴峻的考驗，把基因組學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和生理學(xué)聯(lián)系起來，將進一步加深對新生兒高原環(huán)境遺傳適應(yīng)的理解，對預(yù)防和治療高原性疾病具有重要的意義。同時高原上社會經(jīng)濟條件的低下，醫(yī)療衛(wèi)生條件不足，圍生期保健的缺乏等，都增加高原新生兒疾病的發(fā)生率和死亡率。需要努力改善高原上的醫(yī)療條件，加強健康監(jiān)測，提高高原上新生兒的生存率，降低疾病的發(fā)生率，改善預(yù)后。

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