基于非劣效性臨床試驗獲批準(zhǔn)后替加環(huán)素相關(guān)的死亡增多

Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials

背景：基于數(shù)項非劣效性臨床試驗結(jié)果，美國FDA分別在2005年與2009年批準(zhǔn)替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAIs），復(fù)雜性皮膚軟組織感染（cSSTIs）與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。2010年9月，F(xiàn)DA發(fā)布安全警告并更新了藥物標(biāo)簽，提出隨機(jī)對照臨床研究表明替加環(huán)素可增加患者的死亡風(fēng)險。

方法：以 “tigecycline”與 “randomized controlled trial（RCT）”為關(guān)鍵詞，在 Pub Med、EMBASE、Scopus與 Clinical Trials.gov等數(shù)據(jù)庫檢索截止到2011年4月的文獻(xiàn)。對替加環(huán)素已批準(zhǔn)與未批準(zhǔn)適應(yīng)證的病死率與非治愈率進(jìn)行薈萃分析。

結(jié)果：有13項臨床研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中：10項已發(fā)表，3項未發(fā)表，共納入7 434例患者。各項研究的病死率（I2＝0%；P＝0.99）與非治愈率（I2＝25%；P＝0.19）無顯著異質(zhì)性。隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)：與對照藥相比，替加環(huán)素可顯著增加總體病死率［風(fēng)險差 （RD）為0.7% （95%CI，0.1%～1.2%；P＝0.01）］與非治愈率［RD為2.9% （95%CI，0.6%～5.2%；P＝0.01）］。亞組分析顯示這種風(fēng)險差異與感染類型、試驗設(shè)計、樣本量等無關(guān)。并且，在FDA已批準(zhǔn)的適應(yīng)證中替加環(huán)素增加死亡風(fēng)險亦有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（I2＝0%；RD，0.6%；P＝0.04）。在替加環(huán)素獲批準(zhǔn)之前，2005年初完成的5項臨床研究的綜合分析理應(yīng)得到相似的結(jié)論，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（I2＝0%；RD，0.7%；P＝0.06）。

討論：替加環(huán)素增加病死率的原因并不清楚，可能與其抗菌活性不足、藥物直接毒性、以及其他未知機(jī)制有關(guān)。替加環(huán)素標(biāo)準(zhǔn)劑量方案（首劑100 mg，50 mg每12小時1次）能達(dá)到的最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度僅為0.6 mg／L，遠(yuǎn)低于常用的藥敏試驗折點(diǎn)（≤2 mg／L），且其為抑菌劑，可導(dǎo)致細(xì)菌的不完全清除，造成臨床療效不理想。本研究也表明體外藥敏試驗與動物試驗并不能完全反應(yīng)實際臨床的情況。同時，本研究也暴露出非劣效性臨床試驗設(shè)計中存在的局限性與缺陷。

結(jié)論：對多項非劣效性臨床試驗進(jìn)行綜合分析以驗證生存率有助于確保新抗菌藥的安全性與有效性。在FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證中替加環(huán)素可增加患者的病死率與非治愈率，所以在治療嚴(yán)重感染中替加環(huán)素的療效并不可靠。

Prasad P，Sun J，Danner RL，et al.Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials.Clin Infect Dis，2012，54（12）：1699-1709.

王維霞摘譯 王明貴審校

2012-09-11

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