張?zhí)鞐潱?張 泓

肺炎鏈球菌流行病學(xué)研究進(jìn)展

張?zhí)鞐潱?張 泓

肺炎鏈球菌； 耐藥性； 疫苗； 多位點(diǎn)序列分型

肺炎鏈球菌（SP）是臨床常見(jiàn)的主要病原菌之一，可以引起肺炎、中耳炎、鼻竇炎、腦膜炎和敗血癥等疾病。據(jù)WHO估計(jì)［1］，每年大約有160萬(wàn)人死于SP感染，其中5歲以下兒童占43.8%～62.5%，且大多數(shù)分布在發(fā)展中國(guó)家，SP性疾?。≒D）成為5歲以下、疫苗可預(yù)防性疾病的首位致死因素。近些年來(lái)，SP的耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，多重耐藥SP（MRSP）在世界范圍內(nèi)播散，給臨床治療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。本文就SP的耐藥變化趨勢(shì)、主要耐藥及耐藥傳播機(jī)制、血清群／型分布和分子流行病學(xué)特征進(jìn)行綜述。

一、耐藥趨勢(shì)

長(zhǎng)期以來(lái)，抗生素在治療SP感染方面發(fā)揮著主導(dǎo)作用，但是近些年來(lái)常用抗生素，特別是β內(nèi)酰胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥問(wèn)題已演變成全球性的問(wèn)題。自1967年首次在澳大利亞發(fā)現(xiàn)青霉素耐藥SP（PRSP）以來(lái)，世界各地不斷檢獲PRSP以及青霉素中介SP（PISP），PISP和PRSP統(tǒng)稱(chēng)為青霉素不敏感SP（PNSSP）。據(jù)SENTRY 報(bào)道［2］，美國(guó)PNSSP（MIC＞2 mg／L）的檢出率2007年為11.4%，2008 年 上 升 至 13.5%，2009 升 高 至15.9%。歐洲國(guó)家PNSSP的檢出率，據(jù)EARSS［3］報(bào)道，德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)和西班牙2008年分別為5%、30%、5%和23%，2010年分別為4%、28%、3%和30%。日本PNSSP的檢出率，2006年為4.0%，2007年為5.1%［4］。亞洲其他國(guó)家和地區(qū)PNSSP的檢出率，據(jù) ANSORP報(bào)道［5］，2008—2009年韓國(guó)2.2%、越南0.9%、中國(guó)臺(tái)灣0.4%、中國(guó)香港1.5%。中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)報(bào)道［6-7］，我國(guó)大陸地區(qū) PNSSP的檢出率，2009年為26.4%，2010年為23.4%。2008年CLSI修改了青霉素的折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，上述文獻(xiàn)報(bào)道的青霉素的不敏感率均采用新標(biāo)準(zhǔn)。雖然新標(biāo)準(zhǔn)下SP對(duì)青霉素的不敏感率處于較低水平，但我國(guó)PNSSP的檢出率顯著高于其他亞洲國(guó)家和地區(qū)，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的足夠重視。

SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥形勢(shì)十分嚴(yán)峻，紅霉素不敏感肺炎鏈球菌（ENSSP，MIC＞0.25 mg／L）的檢出率持續(xù)處于高位。據(jù)SENTRY項(xiàng)目報(bào)道［2］，2007年美國(guó)ENSSP的檢出率已高達(dá)32.6%，2009年則上升到39.2%。亞洲國(guó)家和地區(qū)SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥狀況更為嚴(yán)峻，ANSORP對(duì)亞洲11個(gè)國(guó)2008—2009年臨床分離SP的回顧性研究顯示［5］，亞洲主要國(guó)家和地區(qū)ENSSP的檢出率日本66.7%、韓國(guó)81.7%、泰國(guó)51.4%、越南82.9%、我國(guó)香港75.5%、我國(guó)臺(tái)灣87.1%。我國(guó)大陸地區(qū)ENSSP的檢出率近些年來(lái)持續(xù)升高，據(jù)ANSORP［5］報(bào)道，2001年大陸地區(qū)ENSSP的檢出率為73.9%，到2009已攀升至96.4%，且檢出的ENSSP大都為極高水平耐藥菌株（MIC＞256 mg／L）。

二、主要耐藥機(jī)制及耐藥傳播機(jī)制

（一）β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制 SP對(duì)青霉素等β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性主要是通過(guò)青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的改變產(chǎn)生的，變構(gòu)的PBPs減少了其對(duì)抗生素分子的親和性，從而導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥的發(fā)生?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在SP中有5個(gè)PBPs高分子量蛋白（PBPsla、lb、2x、2a、2b）和1個(gè)低分子量蛋白，多數(shù)SP青霉素耐藥是由PBP2x、PBP2b和PBPla這3個(gè)PBPs的改變引起的，PBP2x和PBP2b的改變與細(xì)菌的低水平青霉素耐藥有關(guān)，同時(shí)也是PBP-la改變介導(dǎo)的高水平青霉素耐藥的基礎(chǔ)。另外，非PBPs改變導(dǎo)致SP耐藥的機(jī)制近些年來(lái)也逐漸被人們認(rèn)識(shí)，主要包括：①Cia H變異：Cia H基因編碼跨膜組氨酸激酶，該酶胞外N端有感應(yīng)器功能，可感受周?chē)h(huán)境中的Ca2＋濃度變化，胞內(nèi)C端有激酶活性，可激活胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白CiaR，CiaR可調(diào)控多個(gè)目的基因的轉(zhuǎn)錄，這些目的基因可參與磷壁酸的修飾、糖類(lèi)代謝調(diào)控和蛋白激酶的成熟等，從而對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁合成產(chǎn)生調(diào)控作用。Cia H基因缺失或突變會(huì)使SP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷，進(jìn)而使CiaR不能發(fā)揮正常的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，導(dǎo)致其對(duì)青霉素和頭孢噻肟耐藥，并對(duì)各種早、晚期細(xì)胞壁抑制劑（如環(huán)絲氨酸、桿菌肽、萬(wàn)古霉素等）所致的細(xì)胞溶解產(chǎn)生很高的抵抗性［8-10］。②mur M：mur M基因編碼氨基酰連接酶，催化 Ala-t RNAAla或Ser-t RNASer連接到SP脂質(zhì)代謝中間產(chǎn)物Ⅱ（肽聚糖合成中間產(chǎn)物）上，這些丙氨酸之間、丙氨酸與絲氨酸交叉連接，使SP細(xì)胞壁出現(xiàn)肽聚糖敷層，導(dǎo)致高水平青霉素耐藥及頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥。但mur M基因單獨(dú)并不能引起SP耐藥，必須是在PBP2x、2b、1a基因變異的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用［11-12］。

（二）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制 SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制主要包括：①核糖體靶位點(diǎn)的改變：主要由ermB基因介導(dǎo)，ermB基因編碼核糖體甲基化酶，可以使SP核糖體50S亞基23Sr RNA 2058位的腺嘌呤殘基二甲基化，該位點(diǎn)是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)合到細(xì)菌核糖體的關(guān)鍵位點(diǎn)，2058位腺嘌呤殘基二甲基化降低了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素與核糖體的親和力。該機(jī)制引起大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素高水平耐藥（紅霉素MIC＞64 mg／L），且與林可酰胺類(lèi)抗生素和鏈陽(yáng)菌素B交叉耐藥，耐藥表型為MLSB。ermB在SP中由可結(jié)合轉(zhuǎn)座子Tn1545或Tn3872攜帶，因erm B上游調(diào)控序列的不同，MLSB又可分為c MLSB（結(jié)構(gòu)型）和i MLSB（誘導(dǎo)型），后者主要對(duì)14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥，對(duì)林可酰胺類(lèi)抗生素及鏈陽(yáng)菌素敏感，對(duì)16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素部分敏感。②主動(dòng)外排機(jī)制增強(qiáng)：由mef基因編碼的主動(dòng)外排泵介導(dǎo)，促進(jìn)藥物外排對(duì)14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素低水平耐藥（紅霉素MIC 1～32 mg／L），而對(duì)16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、克林霉素和鏈陽(yáng)菌素B敏感。③核糖體突變：除以上兩種主要耐藥機(jī)制外，近年來(lái)研究證明核糖體突變也可導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥，迄今為止發(fā)現(xiàn)的核糖體突變包括23Sr RNA突變和（或）編碼L4、L22蛋白基因突變。Reinert等［13］研究證實(shí)，與SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥相關(guān)的23Sr RNA突變主要包括A138→G、A373→T、A260→G、T389→C、A449→C和A1745→T，突變的23Sr RNA降低了其與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的親和力，從而導(dǎo)致了SP耐藥的發(fā)生。L4、L22蛋白突變導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥的機(jī)制學(xué)者有不同的認(rèn)識(shí)。Depardieu等［14］認(rèn)為是突變的L4、L22蛋白通過(guò)與23S r RNAⅠ區(qū)結(jié)合，擾亂了Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ區(qū)的構(gòu)象，從而影響Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)肽酶中心附近位點(diǎn)與抗生素的結(jié)合，降低了藥物的抗菌活性。沈敘莊等［15］認(rèn)為是L4蛋白修飾使多肽鏈通道變窄，致使大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)合部位遠(yuǎn)離該通道而失效。與L4蛋白突變相反，L22蛋白突變使得多肽鏈通道變寬，以無(wú)效的方式結(jié)合大環(huán)內(nèi)類(lèi)抗生素。需要指出的是，不同耐藥機(jī)制在不同國(guó)家和地區(qū)的分布是不同的，SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥性在歐洲和亞洲主要是由ermB基因介導(dǎo)的，在北美主要是由mef基因介導(dǎo)的。我國(guó)檢出的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥表型以MLSB型居多，但erm B（＋）mef A／E（＋）表型SP在我國(guó)正呈逐年上升的趨勢(shì)。

（三）耐藥傳播機(jī)制 SP的耐藥性主要通過(guò)2條途徑傳播：①克隆傳播。同一來(lái)源菌株在人群中傳播，通過(guò)旅游、接觸等途徑造成流行。②水平傳播。耐藥基因經(jīng)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)或接合轉(zhuǎn)座子接合轉(zhuǎn)移給敏感菌，使后者產(chǎn)生耐藥性，耐藥基因可來(lái)自耐藥性SP或其他種屬細(xì)菌。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)座子在SP耐藥進(jìn)化中起重要作用，與質(zhì)粒DNA無(wú)關(guān)的耐藥性傳遞主要由轉(zhuǎn)座因子完成。目前主要與耐藥相關(guān)的轉(zhuǎn)座子和轉(zhuǎn)移方式有：①Tn916-1545接合轉(zhuǎn)座子家族［16-17］?？蓴y帶大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥基因ermB、四環(huán)素類(lèi)耐藥基因tet M、和卡那霉素耐藥基因aph A-3，并能在無(wú)質(zhì)粒帶動(dòng)下在同種或不同種的細(xì)菌間進(jìn)行接合轉(zhuǎn)移。②Tn1207.1［18］和mega插入元件［19］。攜帶大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素外排基因mef A或mef E及ABC外排系統(tǒng)，編碼細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的外排作用，經(jīng)轉(zhuǎn)化和同源重組轉(zhuǎn)移播散。③復(fù)合轉(zhuǎn)座子Tn2009［20］。由帶有大環(huán)內(nèi)酯外排基因mef E的mega插入元件整合到1個(gè)帶有四環(huán)素耐藥基因tet M的Tn916類(lèi)轉(zhuǎn)座子上形成，其上還攜帶了與金葡菌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白msr D基因高度同源的序列，可能與mef E共同編碼SP對(duì)藥物的主動(dòng)外排。Tn2009可經(jīng)轉(zhuǎn)化使敏感菌株獲得耐藥性。SP染色體上的轉(zhuǎn)座子可捕獲其他耐藥元件形成多重耐藥復(fù)合轉(zhuǎn)座子，且攜帶耐藥基因的轉(zhuǎn)座子具有廣泛的宿主范圍，可經(jīng)多種轉(zhuǎn)移方式引起耐藥基因在相同或不同種屬細(xì)菌中水平傳播，還可穩(wěn)定地傳給子代，隨耐藥菌株克隆播散。

三、血清群／型分布和SP疫苗應(yīng)用

根據(jù)莢膜多糖免疫原性的不同，SP可分為93種血清型，但多數(shù)血清型很少引起疾病，世界范圍內(nèi)至少70%～75%的侵襲性PD（IPD）是由13種常見(jiàn)的血清型引起的。SP疫苗是預(yù)防其感染的重要手段。Pilishvili等［21］的調(diào)查顯示PCV7應(yīng)用后，IPD在美國(guó)整體人群的發(fā)病率下降了45%；Shea等［22］的調(diào)查顯示，急性中耳炎在3歲以下美國(guó)兒童中的發(fā)病率下降了12%。與疾病相關(guān)的血清群／型可隨時(shí)間、地點(diǎn)、年齡不同而變化。西班牙的一項(xiàng)調(diào)查顯示［23］，PCV7覆蓋的血清型（23F除外）從20世紀(jì)80年代早期開(kāi)始增長(zhǎng)，一直到本世紀(jì)初開(kāi)始下降；非PCV7覆蓋的1、5、7F則從20世紀(jì)80年代起開(kāi)始下降，一直到20世紀(jì)90年代末期血清型1、5、6A、7F和19A開(kāi)始迅速增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)Yao等［24］的調(diào)查顯示，當(dāng)前我國(guó)兒童感染SP的主要血清型為19F、19A、23F、6B和14，但19A在小于2歲嬰幼兒中比在2～5歲兒童中常見(jiàn)，14型SP則相反。選擇或研制疫苗前應(yīng)首先了解本地區(qū)SP的血清群／型構(gòu)成，疫苗應(yīng)能覆蓋主要血清型尤其是多重耐藥菌株的血清型，才能達(dá)到良好的效果。

PCV7應(yīng)用后，疫苗覆蓋的血清型有了顯著下降，非疫苗覆蓋的血清型有了穩(wěn)定提升，我們稱(chēng)之為“血清型替換”。PCV7應(yīng)用后，在法國(guó)和我國(guó)香港PCV7覆蓋的血清型分別下降了26.0%和23.8%，非PCV7覆蓋的血清型分別上升了32.5%和28.7%；在美國(guó)和蘇格蘭由PCV7覆蓋血清型引起的IPD分別下降了94%和15%，非PCV7覆蓋血清型引起的IPD分別上升了3.4～7.1例／10萬(wàn)和2.1～3.5例／10萬(wàn)［21，25］。研究發(fā)現(xiàn)，SP疫苗還可以延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散。PCV7應(yīng)用后，PNSSP和ENSSP的檢出率美國(guó)社區(qū)獲得性呼吸道感染患者分別下降了37.3%和34.8%，歐洲小于5歲兒童分別下降了39.6%和39.5%［25-28］。但 SP 疫苗對(duì)抗生素耐藥率的影響可能因血清型而異，在使SP耐藥率整體下降的同時(shí)，PCV7可能導(dǎo)致非疫苗覆蓋血清型菌株的耐藥率升高。Farrell等［27］的調(diào)查顯示，PCV7應(yīng)用后，非疫苗覆蓋的PNSSP、ENSSP和MRSP在美國(guó)兒童中的檢出率分別升高了45.1%、44.3%和28.5%。因此，SP疫苗對(duì)抗生素耐藥率的影響還需要進(jìn)行長(zhǎng)期的綜合評(píng)估。

四、多位點(diǎn)序列分型（MLST）

要區(qū)分SP耐藥性的傳播方式，了解耐藥克隆的遺傳背景，追蹤耐藥株的起源和進(jìn)化路徑，必須借助于分子生物學(xué)的方法。MLST是在多位點(diǎn)酶電泳的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，通過(guò)對(duì)SP的管家基因直接測(cè)序和與基因庫(kù)中已知序列的等位基因進(jìn)行序列對(duì)比，分析菌株間的序列差異和關(guān)系，從而追蹤耐藥菌株間的親緣關(guān)系及播散途徑，實(shí)現(xiàn)了在互聯(lián)網(wǎng)上比較和分析不同實(shí)驗(yàn)室間結(jié)果的可能。

目前MLST數(shù)據(jù)庫(kù)中，已經(jīng)收錄了SP 4000多種ST，這些數(shù)據(jù)可以供全球不同實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行結(jié)果的分析對(duì)比，而且可以隨時(shí)補(bǔ)充新的數(shù)據(jù)，肺炎鏈球菌分子流行病學(xué)監(jiān)測(cè)網(wǎng)（PMEN）利用這些數(shù)據(jù)將SP分為43個(gè)耐藥克隆，研究表明不同國(guó)家的流行ST和ST克隆群是不同的。在美國(guó)，主要流行ST為ST199，ST 克隆群為 M254-15B［28］；在日本，主要流行ST為ST90、ST236和ST242，ST克隆群為Spain6B-2、Taiwan19F-14 和 Taiwab23F-15［29］；在中國(guó)，主要流行ST為ST320、ST271和ST876，ST克隆群為 Taiwan19F-14［30］。研究同時(shí)表明，不同血清型的流行ST也是不同的。在美國(guó)，主要血清型19A的流行ST為ST199［28］；在日本，主要血清型的流行 ST：6B 為 ST90，19F 為 ST236 和ST2993，23F 為 ST242、ST356 和 3ST81［29］；在中國(guó)，主要血清型的流行ST：19F為ST271，14為ST876和 ST790，19A 為 ST320，6B為 ST90和ST3263，23F為ST81和 ST342［30］。還有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，不同ST的抗生素耐藥率也存在差異。例如，在日本，ST90、ST236和ST242構(gòu)成了36.4%的MRSP［29］；在中國(guó)，ST320和 ST271則構(gòu)成了兒童IPD中31.0%的多重耐藥PMEN克隆群 Taiwan19F-14［30］。另外，PCV7應(yīng)用后，由于“血清型替換”，19A型SP大量出現(xiàn)，在某些國(guó)家，如美國(guó)和中國(guó)，19A甚至成為了主要血清型，在多數(shù)國(guó)家19A的大量出現(xiàn)與ST320的播散有關(guān)，在美國(guó)則是ST199播散的直接結(jié)果。

MLST還可用于基因變異率的評(píng)估和非典型菌株的鑒定。研究發(fā)現(xiàn)，SP的7個(gè)管家基因中，以xpt的變異率最高，這是新型ST不斷涌現(xiàn)的重要原因之一。Ing等［31］還曾用 MLST對(duì)非典型菌株進(jìn)行定型，并與目的基因ply、psa A的PCR結(jié)果相互參照，實(shí)現(xiàn)了非典型SP的鑒定。

五、展望

SP感染嚴(yán)重威脅著兒童的健康，積極防治PD將加速聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。避免抗生素濫用是目前公認(rèn)的較好的控制SP耐藥發(fā)生和發(fā)展的主要途徑。除此之外，建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，并借助于MLST等分子生物學(xué)的方法追蹤細(xì)菌的耐藥起源和播散途徑，可以為臨床更好的控制SP耐藥性的發(fā)生和發(fā)展提供有力的依據(jù)。SP疫苗的有效性已經(jīng)得到證實(shí)，但是由于SP血清型分布的人群和地域差異，不同地區(qū)應(yīng)用后的效果還有待于進(jìn)一步的評(píng)估?！把逍吞鎿Q”是降低SP疫苗效能的主要原因之一，非疫苗覆蓋的血清型在耐藥率方面也出現(xiàn)了不利的一面，這些方面的研究都有待于進(jìn)一步的展開(kāi)。

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Advance in the epidemiological researches ofStreptococcuspneumoniae

ZH ANGTiandong，ZHANGHong. （DepartmentofClinicalLaboratory，ShanghaiChildren′sHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200040，China）

R378.1

A

1009-7708（2012）06-00472-05

上海市自然科學(xué)基金（09ZR14275）。

上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，200040。

張?zhí)鞐潱?986—），男，在讀碩士，主要從事細(xì)菌耐藥機(jī)制及分子流行病學(xué)研究。

張泓，E-mail：zhanghong3010＠126.com。

2012-05-14

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