張莉芳

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活，尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活是CHF的重要病理生理機(jī)制。醛固酮受體拮抗劑(Aldosterone Receptor Antagonists，ARA)成為繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β受體抑制劑后第三個(gè)能降低心力衰竭患者病死率的神經(jīng)內(nèi)分泌阻斷藥物［1］。本文就ARA對(duì)CHF的作用以及ARA在CHF中的應(yīng)用分述如下。

1 醛固酮在慢性心力衰竭的應(yīng)用

CHF對(duì)循環(huán)和心臟局部醛固酮(Aldosterone，Ald)合成均被激活，導(dǎo)致Ald增多，直接影響心血管的結(jié)構(gòu)和功能。血漿Ald水平與CHD患者病死率呈正相關(guān)，與CHD的嚴(yán)重程度呈正比［1］。

1.1心肌纖維化 Ald對(duì)心臟的最重要毒性作用被證明是促進(jìn)心肌纖維化和影響泵功能。目前研究表明Ald可以促使心肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞增殖以及膠原的產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌及血管周圍纖維化，阻斷心肌對(duì)腎上腺素的攝取，增加纖維蛋白溶解酶原激活劑抑制物水平，從而對(duì)心臟的收縮和舒張功能產(chǎn)生不利影響［2］。Ald還可經(jīng)絲裂原激活酶和鹽皮質(zhì)激素受體上調(diào)心肌細(xì)胞結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而參加心肌纖維化。CHD患者Ald分泌和血漿濃度的明顯升高，以往研究認(rèn)為Ald在CHD病理生理中的意義只與潴鈉排鉀有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，升高的Ald，一方面通過(guò)對(duì)Na+、K+泵的影響，引起水、鈉潴留，造成血管容量超負(fù)荷狀態(tài)，使心力衰竭患者的心功能進(jìn)一步惡化。另一方面，Ald作為心肌膠原網(wǎng)絡(luò)重塑的重要細(xì)胞因子，參與左心室肥厚。心肌纖維化誘導(dǎo)左心室重構(gòu)，使心室的順應(yīng)性下降［3］。

1.2血管改變 CHD患者血漿Ald與大動(dòng)脈順應(yīng)性顯著呈負(fù)相關(guān)，分析可能與Ald致血管纖維化、損傷壓力感受器、影響一氧化碳酶合成、損傷內(nèi)皮功能有關(guān)［1］。Ald能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激和動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展［3］。Fiebeler等證實(shí)Ald通過(guò)激活鹽皮質(zhì)激素受體，可致血管重塑及促使器管損傷［4］。

1.3心肌缺血和心律失常 CHD患者基線血漿Ald與血鎂呈顯著負(fù)相關(guān)，低鎂導(dǎo)致冠脈收縮;Ald阻斷心肌對(duì)兒茶酚胺的攝取，促進(jìn)交感神經(jīng)激活，增加心率、心肌耗氧量和冠脈張力，Ald，致心肌纖維化，損傷大動(dòng)脈順應(yīng)性以及心肌肥厚使冠脈儲(chǔ)備力降低等綜合機(jī)制均可導(dǎo)致心肌缺血。此外，鉀、鎂丟失，交感神經(jīng)活性增加、副交感神經(jīng)活性降低、內(nèi)皮功能受損、心肌纖維化使組織傳導(dǎo)不一和心肌缺血的綜合機(jī)制均可誘發(fā)室性心律失常，從而增加心源性猝死［1］。

2 醛固酮受體拮抗劑治療慢性心力衰竭的機(jī)制

2.1減輕心肌纖維化 這是ARA對(duì)心臟的最主要作用。ARA能顯著抑制膠原合成，從而減輕心肌纖維化，這一作用明顯超越ACEI及ARB血管緊張素受體拮抗劑［5］。ARA也調(diào)節(jié)心肌組織的K+、Mg2+平衡，亦有抗心肌纖維化，但不影響心肌組織修復(fù)及瘢痕形成，改善舒張和收縮功能，改善心肌重構(gòu)［6］。

2.2預(yù)防心源性猝死的發(fā)生 低Mg2+可促發(fā)冠脈收縮導(dǎo)致心肌缺血，同時(shí)與低K+一起導(dǎo)致室性心律失常，甚至猝死。ARA因其提高血清K+、Mg2+濃度，可預(yù)防猝死的效應(yīng)。ARA還能對(duì)抗Ald抑制心肌攝取兒茶酚胺的作用，使心肌細(xì)胞外兒茶酚胺減少，改善心肌缺血，預(yù)防猝死［5］。

2.3糾正“醛固酮逃逸”現(xiàn)象 在CHF患者應(yīng)用ACEI治療過(guò)程中，出現(xiàn)了“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，即長(zhǎng)期使用ACEI的患者重新出現(xiàn)了血漿Ald水平升高現(xiàn)象。多年來(lái)，人們?cè)噲D通過(guò)增加ACEI劑量及聯(lián)合應(yīng)用ARB等手段，以達(dá)到全面阻滯RAAS的目的，但仍不能克服Ald逃逸現(xiàn)象的發(fā)生?，F(xiàn)已明確，CHF患者長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI、ARB及β受體抑制劑對(duì)降低循環(huán)水平的Ald無(wú)效。這種現(xiàn)象的產(chǎn)生原因尚不完全清楚，可能機(jī)制包括:醛固酮產(chǎn)生于血管緊張素非依賴途徑，如心、腦、血管產(chǎn)生途徑;除血管緊張素Ⅱ外，許多因素如內(nèi)皮素、促腎上腺到質(zhì)激素、血鉀、去甲基腎上腺素及5-羥色胺等均可剌激醛固酮的分泌［5］。

3 醛固酮受體拮抗劑在慢性心衰中的應(yīng)用

Ald是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，分泌來(lái)源有兩條途徑，一由腎上腺皮質(zhì)球帶合成分泌，受經(jīng)典的循環(huán)RAAS影響;二是心血管局部組織獨(dú)立存在RAAS，它不受全身RAAS的影響。Richard等使用不同劑量的螺內(nèi)脂(SPI)對(duì)CHF患者治療12周，發(fā)現(xiàn)SPI 12.5 mg/d和安慰劑均不能明顯改善病情;SPI 25 mg/d可使CHF患者的病死率和猝死明顯下降而不良反應(yīng)最小。目前認(rèn)為治療CHF時(shí)，若以防治心室重構(gòu)，降低不良心血管事件和降低死亡率為目標(biāo)，則SPI劑量以20～25 mg/d 為最好［7］。

關(guān)于SPI應(yīng)用最佳劑量，有人研究將204例心力衰竭患者隨機(jī)分 5組，分別為安慰組、SPI 12.5 mg/d、25 mg/d、50 mg/d及75 mg/d，共5組，治療12周。SPI 12.5 mg/d療效與安慰組相同，SPI 50 mg/d及75 mg/d，兩組療效不如25 mg/d組，而且副作用，如血鉀增高及腎功能不良等均高于其他組，唯25 mg/d組明顯改善心力衰竭患者預(yù)后，可使死亡率顯著減少，副作用已明顯減少。小劑量SPI在心力衰竭治療的過(guò)程中，僅有十分弱的利尿作用，主要起神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗的作用，并且有抗心肌或抗血管纖維化作用，改善患者血管內(nèi)皮功能，抑制血管ACEI作用，以20 mg/d為宜。如應(yīng)用1個(gè)月后心力衰竭癥狀仍未緩解而血鉀正常者，可將SPI增至50 mg/d，并密切觀察血鉀及腎功能［8］。

近年來(lái)，隨機(jī)螺內(nèi)脂評(píng)估研究(RALES)說(shuō)明小劑量SPI在CHF治療中的作用.本研究共有19個(gè)國(guó)家195個(gè)醫(yī)療中心參加入選1663人，其中心功能NYHAⅢ級(jí)為70.5%，NYHAⅣ級(jí)為29.5%，左室射血分?jǐn)?shù)＜35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上(ACEI，利尿劑，地高辛等)隨機(jī)加用安慰劑或SPI 25 mg/d;結(jié)果為SPI組療效明顯高于安慰組，平均應(yīng)用24個(gè)月，SPI組總死亡率下降30%，CHF住院率下降36%，死亡率的下降主要為進(jìn)行性心力衰竭和心血管事件誘發(fā)的猝死減少的結(jié)果。并非所有的心衰患者均適用于應(yīng)用SPI治療，僅適用于心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重心衰患者，對(duì)于輕度或中度心衰患者，Ald應(yīng)用效果，目前仍在進(jìn)一步研究中［7］。

4 螺內(nèi)脂的不良反應(yīng)

SPI在用藥過(guò)程中需注意血鉀變化，避免發(fā)生高血鉀癥，但小劑量SPI可以穩(wěn)定血鉀、血鎂水平，安全性高，一般不會(huì)發(fā)生高血鉀。ARA具有促孕和抗雄性激素等副作用。RALES表明，總體SPI用藥組耐受性好，但約80% ～90%患者(男性)有乳房增生或乳房疼痛，一旦發(fā)生男性乳房發(fā)育必須停藥。SPI的不良反應(yīng)源于它非特異性阻斷鹽皮質(zhì)激素，而且阻斷孕激素和雄激素受體。新的選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮(Eplerenone)對(duì)雄性激素和黃體酮受體的親和力比SPI低，能減少男性乳房發(fā)育的危險(xiǎn)性，但需進(jìn)一步評(píng)價(jià)［6］。

總之，ARA可協(xié)助ACEI進(jìn)一步控制醛固酮水平，減少心肌及血管纖維化，改善左室重構(gòu)，降低心力衰竭患者死亡率，減少發(fā)病率，成為一種重要的冶療心力衰竭的藥物。

［1］任謙.醛固酮與慢性心力衰竭醫(yī)學(xué)綜述，2007，3(13):1031-1031.

［2］楊新春等.現(xiàn)代心血管藥物與治療 北京人民出版社，2004，157.

［3］張全國(guó)等.醛固酮及其受體拮抗劑在心血管疾病中的研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(5):728-729.

［4］FiebelerA，Muller Dnetal Aldosterone，mineralcorticoid receptors and vascular InfammationCurr Opin hephrol Hyprtens，2007，16(2):134-135.

［5］劉柏年.醛固酮受體拮抗劑治療慢性心力衰竭.醫(yī)學(xué)綜述，2008:14(13):2031-2032.

［6］張建，等.心力衰竭的診斷與治療.北京人民出版社，2006:269-270.

［7］宋文宜，等.實(shí)用心血管藥物學(xué).北京人民出版社，2010:335-338.

［8］楊新春，等.心力衰竭臨床與實(shí)踐.北京人民出版社，2008:134-135.