核PKM2通過(guò)活化EGFR調(diào)控β-catenin的反式激活

胚胎M2型丙酮酸激酶(PKM2)在人腫瘤中高度表達(dá)。已知PKM2在有氧糖酵解(Warburg效應(yīng))中起重要作用，但PKM2在代謝以外的功能尚不清楚。

Yang等證明，在人腫瘤細(xì)胞中，上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)誘導(dǎo)PKM2(而不是PKM1)入核；在核內(nèi)PKM2 的K433 位點(diǎn)與β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的Y333 位點(diǎn)磷酸化，發(fā)生c-Src依賴性的結(jié)合；這兩者的相互作用使蛋白被募集到下游基因細(xì)胞周期素D1(CCND1)的啟動(dòng)子區(qū)域，促使組蛋白脫乙酰酶3(HDAC3)從啟動(dòng)子中移出、組蛋白乙酰化和細(xì)胞周期素D1表達(dá)。PKM2依賴的β-catenin反式激活有助于EGFR促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和腦腫瘤的發(fā)展。此外，在人惡性膠質(zhì)瘤樣本中已證實(shí)c-Src的活性、β-catenin Y333位點(diǎn)磷酸化與PKM2核內(nèi)累積程度呈正相關(guān)關(guān)系。β-catenin磷酸化水平和核內(nèi)PMK2含量與膠質(zhì)瘤的惡性程度和預(yù)后有關(guān)。

以上結(jié)果說(shuō)明，EGF誘導(dǎo)β-catenin反式激活的機(jī)制與Wnt/Wingless通路誘導(dǎo)的機(jī)制不同；PKM2在EGFR促進(jìn)的β-catenin反式激活、細(xì)胞增殖和腫瘤形成中具有重要的非代謝功能。

Nature, 2011, 480:118-122(李 盼)