丹參多酚酸鈉口腔崩解片制備工藝研究

付克，史馮琳，閆廣利，張春玲

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040)

口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。服用時(shí)不需要用水，無(wú)需咀嚼，將片劑置于舌面，遇唾液迅速溶解，可借助吞咽動(dòng)力使藥物進(jìn)入胃中即可起效的新型藥物制劑。一般崩解時(shí)限不超過(guò)1min，藥物可通過(guò)口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收?？谇槐澜馄哂斜澜馑俣瓤?、服用方便、順應(yīng)性好、吸收迅速［1］、生物利用度高［2］、腸道殘留少，副作用少，特別是可以減輕首過(guò)代謝引起的副作用等優(yōu)點(diǎn)，適合老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人，還可以作為急性心臟病發(fā)作時(shí)的搶救用藥。

丹參多酚酸鈉是由丹參經(jīng)提取精制的多酚酸鹽類(lèi)化合物制備而成的，其中丹參乙酸鎂的含量在80%以上，是迄今為止丹參各種制劑中含有效成分最明確、含量最高的一個(gè)品種。經(jīng)大量臨床前藥理學(xué)研究及多中心臨床試驗(yàn)，證明是一個(gè)安全、高效、質(zhì)量穩(wěn)定、可控的治療冠心病、心絞痛藥物，臨床主要用于治療冠心病、心絞痛，該藥物具有改善心肌缺血、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

1 實(shí)驗(yàn)藥品

微晶纖維素(MCC，浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司);交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，荷蘭 Avebe公司);低取代羥丙基纖維素(L－HPC，上海遠(yuǎn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司);甘露醇(上海試劑一廠);硬脂酸鎂(浙江湖州食品化工聯(lián)合公司，藥用)，將以上藥品放入50℃的干燥箱中干燥2h，過(guò)150目網(wǎng)篩。

2 儀器

DP－120型單沖打片機(jī)(丹東市制藥設(shè)備廠);三相異步電動(dòng)機(jī)(石家莊中威電機(jī)廠);CASIO秒表(日本卡西歐);HH－S恒溫水浴鍋(江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠);KQ－300VDE型雙頻數(shù)控超聲波清洗器(昆山市

作者簡(jiǎn)介:付克(1955－)，男，研究員，主要研究方向:中藥及復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和新藥研究。

收稿日期:2012－03－11

修回日期:2012－04－20

超聲儀器有限公司);電子天平(上海天平儀器廠);lOlA－2型干燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器廠);藥典網(wǎng)篩(浙江上于杜浦國(guó)慶紗篩廠)。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3．1 空白處方

通過(guò)對(duì)甘露醇和微晶纖維素(MCC)的溶解性能考察、潤(rùn)濕時(shí)間及吸水量的測(cè)定，確定甘露醇吸水時(shí)間短、吸水量比較大、吸水效果比較好，最終選用甘露醇作為填充劑。通過(guò)對(duì)5%的微晶纖維素(MCC)、5%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和5%的低取代羥丙基纖維素(L－HPC)的吸水時(shí)間考察，得知5%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)在三者中吸水量最大，因此確定5%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)為主要崩解劑。在主要崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)與輔助崩解劑低取代羥丙基纖維素(L－HPC)配比的考察中確定，低取代羥丙基纖維素(L－HPC)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的用量控制在7:1時(shí)崩解時(shí)間最短。通過(guò)對(duì)潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂休止角的測(cè)定得知，選用1%的硬脂酸鎂休止角最好，其崩解時(shí)間符合規(guī)定，外觀較好。

確定空白處方為:微晶纖維素(MCC)30%、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)5%、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)7%、甘露醇57%、硬脂酸鎂1%。

3．2 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方

根據(jù)以上的因素考察結(jié)果，對(duì)空白口腔崩解片的處方進(jìn)行設(shè)計(jì)優(yōu)化。選擇微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的用量三個(gè)參數(shù)為考察因素，分別確定三個(gè)水平，使用L9(33)正交表安排實(shí)驗(yàn)，以崩解時(shí)間作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，崩解時(shí)間采用《中華人民共和國(guó)藥典》方法進(jìn)行測(cè)定。因素水平表見(jiàn)表1，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 因素水平表

正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)極差結(jié)果，確定三種因素對(duì)崩解時(shí)間的影響大小順序?yàn)?C＞B＞A。最佳配方為:A2B3C1，即微晶纖維素(MCC):25%、低取代羥丙基纖維素(L－HPC):7%、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP):5%。

3．3 處方的確定 稱取丹參多酚酸鈉16．7g、微晶纖維素(MCC)67．5g、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)18．9g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)13．5g、甘露醇150．7g、硬脂酸鎂2．7g，共制成1 000 片。

表2 L9(33)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

4 討論

4．1 在工藝確定的過(guò)程中，不同處方的壓片應(yīng)注意將片重調(diào)節(jié)到一致水平，在平行狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)定;吸水量的測(cè)定中參考微量吸水連通器［3］進(jìn)行測(cè)定，每隔5s記錄一次吸水量，作為考察崩解時(shí)間的重要依據(jù)。

4．2 在口腔崩解片的制備過(guò)程中，主要崩解劑、填充劑的種類(lèi)和用量對(duì)潤(rùn)濕時(shí)間有很大的影響，通過(guò)對(duì)主要崩解劑5%的微晶纖維素(MCC)，5%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和5%的低取代羥丙基纖維素(LHPC)的篩選可知，在相同時(shí)間下，5%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的吸水量可達(dá)120μl，是三者中最大的一個(gè)，因此選用5%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作為主要崩解劑;在填充劑甘露醇和微晶纖維素(MCC)的平均潤(rùn)濕時(shí)間比較中可知，甘露醇的平均潤(rùn)濕時(shí)間為30．53s，吸水量可達(dá)到 345μl，結(jié)果均為最大值，故選用甘露醇作為填充劑。

4．3 由于口腔崩解片需要嚴(yán)格控制崩解時(shí)間，本文以崩解時(shí)間作為主要因素進(jìn)行考察，對(duì)比其他壓片方法，本次實(shí)驗(yàn)采用直接壓片法制備口腔崩解片，壓力控制在2～3kg［4］，使口腔崩解片的平均崩解時(shí)間控制在30s以內(nèi)。

［1］皓月，樊蓉，張純．口腔崩解片研究與應(yīng)用進(jìn)展［J］．中南藥學(xué)，2008，6(3):333 －337．

［2］張輝，樊紅燦．口腔崩解片的研制［J］．海南醫(yī)學(xué)，2003，14(9):88 －90．

［3］陳琳．中藥口腔崩解片制劑學(xué)及其崩解評(píng)價(jià)方法學(xué)研究［D］．重慶:重慶醫(yī)科大學(xué)，2006．

［4］金一，大熊英樹(shù)，汪成發(fā)，等．尼可地爾口腔速溶片的研究［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36(7):535 －538．