獸藥制劑新工藝開發(fā)過程中相關(guān)問題的探討

曾育聰，舒緒剛，崔志英，許 祥

(1.廣州天科動物保健品有限公司研發(fā)中心，廣州 510800;2.仲愷農(nóng)業(yè)工程學(xué)院，廣州 510225)

隨著獸藥GMP、GSP的全面推廣和實施，我國在獸藥的生產(chǎn)、流通、銷售等環(huán)節(jié)相繼建立了強制性標(biāo)準(zhǔn)，這對獸藥市場的長期健康發(fā)展將起到有力的促進作用。曾經(jīng)假藥、劣藥橫行的時代一去不復(fù)返，價格戰(zhàn)這把“利劍”也隨著養(yǎng)殖戶對獸藥產(chǎn)品認(rèn)識的提高而變得越來越鈍挫，可以預(yù)見，獸藥市場的競爭將逐漸向產(chǎn)品品質(zhì)、服務(wù)等非價格因素集中。因此，不管是獸藥生產(chǎn)企業(yè)或是經(jīng)銷商，都必須緊緊抓住這個核心，只有這樣，才能在激烈的市場競爭中獲得生存。

市場競爭促使企業(yè)不斷地進行產(chǎn)品的技術(shù)開發(fā)及更新，這一點，在近幾年的國內(nèi)獸藥市場表現(xiàn)尤為明顯。采用腸溶型包衣[1]、納米脂質(zhì)體包埋[2]、微囊化包埋[3]、固體分散體[4]等新技術(shù)以達到緩釋控釋或靶向給藥的制劑工藝都得到了廣泛研究[5]。筆者在豬場的調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，替米考星、恩諾沙星等治療效果顯著，但因苦味明顯而影響拌料喂飼的抗生素，采用包埋處理以掩蔽苦味的產(chǎn)品由于直觀的使用效果，從而更受養(yǎng)殖戶的青睞。新技術(shù)的引進為獸藥產(chǎn)品的研究開發(fā)開創(chuàng)了新的道路，運用得當(dāng)能有效地提升產(chǎn)品的技術(shù)含量，增加產(chǎn)品的附加值;但同時，新技術(shù)的使用，特別是各種新材料的使用，也對傳統(tǒng)的獸藥生產(chǎn)、質(zhì)量控制提出新的要求。本文就自身在產(chǎn)品開發(fā)中遇到的問題總結(jié)分析，以期為我國獸藥產(chǎn)品制劑新工藝的研究提供參考。

1 安全性

安全性涉及兩個方面:一個是生產(chǎn)的安全性，一個是產(chǎn)品的安全性。傳統(tǒng)的獸藥主要以粉劑、預(yù)混劑為主，大多只是原料藥與適當(dāng)稀釋劑或是載體的簡單混合，對生產(chǎn)環(huán)境及生產(chǎn)人員的安全保障并無過多要求;采用新工藝進行生產(chǎn)，有機溶劑通常是必不可少的。例如，采用腸溶型包衣工藝進行生產(chǎn)，由于包衣液通常以乙醇作為溶劑，生產(chǎn)過程中存在乙醇的揮發(fā)，及時將生產(chǎn)車間環(huán)境中的乙醇排出成為一個必須保障的環(huán)節(jié)。更有甚者有些企業(yè)使用到二氯甲烷、丙酮等二類、三類溶劑。在此種情況下，對生產(chǎn)人員的安全性保障也提出了更高的要求。

為達到一些難溶性原輔料的溶解、混合及實現(xiàn)制劑工藝的目的，有機溶劑起到不可替代的作用。但是，有機溶劑的殘留卻是產(chǎn)品質(zhì)量控制中一個不容忽視的問題。殘留于藥品中的有機溶劑不僅會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，甚至可能損害動物的健康。因此，如何合理選擇安全、高效的溶劑或者采用新工藝避免生產(chǎn)過程中有機溶劑的使用，正考驗著制劑工藝者的智慧。

2 產(chǎn)品的有效性

通過對市場上宣稱采用新型制劑工藝產(chǎn)品的考察和分析，發(fā)現(xiàn)存在部分夸大宣傳，甚至純粹“炒概念”的現(xiàn)象。比如，固體分散體這種制劑工藝，在實驗室條件下，確實能實現(xiàn)部分藥物速釋或緩釋的目的，理論上能有效地提高藥物的生物利用度或減少給藥頻率。但是，在實際的生產(chǎn)和使用過程中存在著不少的問題。利用固體分散體技術(shù)增加難溶性藥物生物利用度的工藝，關(guān)鍵是必須快速地冷卻固化混合物，才能使藥物以非結(jié)晶的狀態(tài)分散于載體中，以達到提高生物利用度的目的。在實際的規(guī)?；a(chǎn)中，“快速地冷卻固化”這一步讓很多采用固體分散體制劑工藝的產(chǎn)品止步于實驗室。固體分散體還存在一個難以克服的問題——老化，通俗地講，就是產(chǎn)品經(jīng)一段時間放置后，藥物分子微晶重新聚集，分散程度減小，溶出度下降，甚至含量隨時間的延長而減少，使藥物的穩(wěn)定性降低而影響藥物的應(yīng)用。老化現(xiàn)象與藥物性質(zhì)、載體、工藝等多種因素有關(guān)，是較難解決的問題。所以，目前市場上眾多宣傳采用固體分散體技術(shù)的產(chǎn)品，其實際的使用效果如何，有待進一步考究。

3 工藝條件對生產(chǎn)設(shè)備的特殊要求

相對于傳統(tǒng)粉劑、預(yù)混劑的簡單混合，新型制劑在生產(chǎn)工藝上對設(shè)備提出了更高的要求。例如，采用噴霧干燥法可以比較容易獲得真正意義上的固體分散體產(chǎn)品，而且生產(chǎn)效率較高，但是噴霧干燥設(shè)備一次性投資大，使用過程能耗高，對生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備的維護保養(yǎng)及防止藥物間的交叉污染等也有特殊的要求，同時還要將生產(chǎn)過程與獸藥GMP的運作有效地結(jié)合起來，從而保障產(chǎn)品質(zhì)量。由此，產(chǎn)品生產(chǎn)成本必會大幅度增加。在獸藥制劑工藝的開發(fā)及研究過程中，可以借鑒人藥制劑的理論和經(jīng)驗，但不能簡單地生搬硬套，應(yīng)該結(jié)合具體的使用環(huán)境、對象，在設(shè)備的選擇上從實際的應(yīng)用出發(fā)，既滿足工藝要求，又能達到獸藥制劑使用的特殊目的。

4 檢測方法的建立

新材料的應(yīng)用，在有效提高藥物治療效果的同時，也對藥物的檢測手段提出新的要求。例如，利用環(huán)糊精對部分藥物進行包埋后，藥物的苦味被掩蔽了、溶解度增加、穩(wěn)定性也提高了，但是對于產(chǎn)品中藥物含量的檢測，采用原有方法是否可行，這是研發(fā)人員必須考慮和解決的問題。在替米考星產(chǎn)品的開發(fā)過程中，在使用了新的制劑工藝達到預(yù)期目的后，產(chǎn)品中替米考星含量的檢測標(biāo)準(zhǔn)就必須進行調(diào)整。針對所選擇材料性質(zhì)的不同，篩選準(zhǔn)確、高效的檢測方法;針對不同的產(chǎn)品，建立具有針對性的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)。這兩點與傳統(tǒng)制劑的獸藥檢測標(biāo)準(zhǔn)具有很大的不同，也是制劑工藝研發(fā)人員工作內(nèi)容之一。只有解決好產(chǎn)品檢測及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問題，才能把好質(zhì)量關(guān)，生產(chǎn)出安全、合格的產(chǎn)品。

5 產(chǎn)品的價格及市場接受程度

新型材料的價格較一般的碳酸鈣、淀粉等稀釋劑高出許多倍，同時在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中部分還要用到有機溶劑，并且在生產(chǎn)環(huán)節(jié)通常還會增加溫度控制、干燥等環(huán)節(jié)。因此，最終產(chǎn)品比傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品在價格上不可避免會高。作為研發(fā)人員，應(yīng)該在對生產(chǎn)工藝有全面掌握的前提下，結(jié)合市場需求、客戶接受度等信息，開展研究開發(fā)工作，將產(chǎn)品成本控制在合理的范圍內(nèi)。

產(chǎn)品只有通過銷售渠道到達消費者手中，才能實現(xiàn)其商品價值，否則，再好的產(chǎn)品也只能積壓在倉庫，成為滯銷品。采用新制劑工藝的獸藥產(chǎn)品在質(zhì)量和療效上比傳統(tǒng)的獸藥更勝一籌，但在面對傳統(tǒng)制劑獸藥的低價策略時，如何通過有效的宣傳手段及實際的使用效果，讓用戶做出更合理的選擇，并且在市場細(xì)分中采取更適合的價格策略，這些都應(yīng)該值得思考。

目前部分獸藥新制劑產(chǎn)品已成功推向市場，并獲得消費者的認(rèn)可。但是，大部分產(chǎn)品仍存在質(zhì)量穩(wěn)定性不強、成本過高、安全性等諸多問題，這在一定程度上阻礙了獸藥新制劑的發(fā)展和普及。新材料、新工藝的引進和利用，使獸藥制劑工藝研究翻開嶄新的一頁，如何將新工藝、新技術(shù)與規(guī)?；a(chǎn)、臨床用藥結(jié)合起來，生產(chǎn)出安全、高效、穩(wěn)定、成本適中、適口性好的獸藥劑型，是當(dāng)前我國獸藥行業(yè)發(fā)展的方向。

[1]趙 林，曾忠良，張海浪，等.替米考星微丸腸溶包衣的處方篩選[J].中國獸藥雜志，2011，45(6):5-7.

[2]王俊菊，曹鴻國.獸藥脂質(zhì)體的制備和應(yīng)用[J].動物科學(xué)與動物醫(yī)學(xué)，2003，20(12):28-29.

[3]林承儀.獸藥新劑型與新技術(shù)——微囊化技術(shù)[J].獸藥與飼料添加劑，2003，8(4):27-30.

[4]李金華，曾新福.固體分散型地克珠利抗雞柔嫩艾美耳球蟲的效果[J].飼料研究，2007，(11):56-57.

[5]胡亞南.氟苯尼考、恩諾沙星及替米考星微囊在豬體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究[D].楊凌:西北農(nóng)林科技大學(xué)，2011.