陳 娜綜述 劉欣燕審校

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科(北京，100730)

左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS，商品名曼月樂)是一種有效的避孕藥具，在應(yīng)用的過程中，人們發(fā)現(xiàn)其還可用于治療月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生性疾病等，本文僅就LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生性疾病做以下綜述。

1 子宮內(nèi)膜增生性疾病的分類及治療

子宮內(nèi)膜增生(EH)是指發(fā)生在子宮內(nèi)膜的一組增生性病變，少數(shù)可以緩慢發(fā)展為癌。1987年國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì)(ISGP)提出將子宮內(nèi)膜增生分為單純性增生(SEH)、復(fù)合性增生(CEH)和不典型增生(AEH)3大類，該分類法目前已被國(guó)內(nèi)外普遍采用。其中AEH具有惡變傾向，屬于癌前病變。根據(jù)增生腺體是否出現(xiàn)背靠背群集，AEH分為單純性不典型增生(SAEH)和復(fù)合性不典型增生(CAEH)［1］。根據(jù)子宮內(nèi)膜腺上皮異型程度，又可將AEH分為三型:輕度、中度及重度。

EH的發(fā)生與雌激素過度刺激密切相關(guān)，相關(guān)的因素主要包括無排卵、肥胖、多囊卵巢綜合征、內(nèi)分泌功能性腫瘤、外源性雌激素的應(yīng)用等。其主要臨床癥狀為月經(jīng)異常，常表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)稀少或閉經(jīng)一段時(shí)候后繼有長(zhǎng)期大量陰道出血［2］。有研究表明，SEH及CEH的癌變率很低(＜7%)，SAEH的癌變率(8% ～17%)較前兩者稍高，CAEH 的癌變率可達(dá) 29．0% ～51．8%［1，3～5］。

EH的治療包括藥物治療及手術(shù)治療。一般認(rèn)為，SEH、CEH為良性病變，宜首選藥物治療;年齡＜40歲且有生育要求、不適于手術(shù)的AEH患者(如特別肥胖、手術(shù)耐受性差)也適于藥物治療。目前最常用的藥物為孕激素。傳統(tǒng)的孕激素治療對(duì)SEH、CEH療效較好，但服藥時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)胃腸道及肝腎功能有一定的影響，可使體重增加，患者耐受性及依從性差，并且停藥后易復(fù)發(fā)。手術(shù)治療主要針對(duì)復(fù)發(fā)、藥物治療無效的EH患者、沒有生育要求的AEH患者，無條件隨訪或不愿作長(zhǎng)期藥物治療者。手術(shù)治療包括子宮切除術(shù)及子宮內(nèi)膜切除術(shù)(EA)兩種。子宮切除術(shù)的療效肯定，但可能會(huì)影響患者的卵巢功能，提前出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀［6］，患者心理上多無法接受。而應(yīng)用EA治療，目前缺乏大樣本研究結(jié)果，其治愈率、復(fù)發(fā)率、二次手術(shù)率均不詳，且可能存在癌變的隱患，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于LNG-IUS用于EH治療的研究較多。

2 LNG-IUS的構(gòu)造及作用原理

LNG-IUS避孕藥具內(nèi)含52mg LNG，置入宮腔后，每日釋放20μg LNG，推薦使用時(shí)限為5年。其作用機(jī)制為:①抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，使內(nèi)膜腺體萎縮，基質(zhì)出現(xiàn)水腫及蛻膜化，黏膜變薄，置器3個(gè)月內(nèi)，子宮內(nèi)膜的變化均勻一致;②使宮頸黏液變稠，不利于精子穿透;③抑制精子活動(dòng)，從而阻止受孕，達(dá)到與絕育術(shù)相媲美的避孕效果，避孕率為0．1～0．3/100 婦女年［7］。LNG-IUS 置入宮腔后，子宮內(nèi)膜局部的LNG濃度高于循環(huán)濃度1 000倍之多。放置后的幾周內(nèi)，子宮內(nèi)膜中的LNG濃度便可達(dá)到470～1 500mg/g組織濕重。隨放置時(shí)間延長(zhǎng)，雖內(nèi)膜組織中的濃度逐漸減少，但6年后其濃度仍占據(jù)局部孕酮受體［8］。目前認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS治療EH成功的標(biāo)準(zhǔn)為:子宮內(nèi)膜腺體萎縮、內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化，又稱子宮內(nèi)膜成功逆轉(zhuǎn)。

3 LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生性疾病的研究

3．1 前瞻性研究

基于基礎(chǔ)研究的結(jié)果，20世紀(jì)80年代即有國(guó)外學(xué)者用含孕激素的IUD治療EH患者。1982年，Volpe等［9］用含孕激素的IUD治療25例SEH患者，其中23例子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)成功。1987年，Perino等［10］用 LNG-IUS(含 46mg LNG，釋放 3mg/24h，持續(xù)5年)治療14例EH患者，其中6例為SEH患者，4例為子宮內(nèi)膜囊性增生患者，4例為子宮內(nèi)膜腺瘤樣增生患者(其中1例為AEH)。在置器后的第2、5、8個(gè)月分別行宮腔鏡下診刮術(shù)，病理結(jié)果顯示所有患者子宮內(nèi)膜均呈萎縮性改變。此后國(guó)內(nèi)外關(guān)于LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生性疾病的研究逐漸增多。

Wildemeersch 等［11］用 LNG-IUS(14ug/24h)治療12例EH患者，其中7例為SEH和CEH患者，余下5例為AEH患者。置器后采用多次子宮內(nèi)膜吸管活檢法隨診3～4年，治愈率為100%。此研究結(jié)果表明LNG-IUS可有效抑制EH(包括AEH)患者的內(nèi)膜增生，若放置后可定期、長(zhǎng)期正規(guī)隨診，LNG-IUS有望成為EH患者子宮切除術(shù)外有效的替代治療方法。謝梅青等［12］用 LNG-IUS(20μg/24h)治療EH 25例(22例SEH及3例CEH)并隨訪3～12個(gè)月，子宮內(nèi)膜活檢結(jié)果均呈現(xiàn)分泌期改變或間質(zhì)蛻膜樣改變，且經(jīng)量明顯減少，多數(shù)僅表現(xiàn)為陰道點(diǎn)滴出血，認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS對(duì)EH患者治療效果明顯。聶莉等［13］從子宮內(nèi)膜形態(tài)計(jì)量學(xué)的角度對(duì)SEH或CEH患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，20例使用LNG-IUS治療，20例口服炔諾酮作為對(duì)照組(2．5mg，2 次/d，21d/月)。結(jié)果顯示，LNG-IUS 置入宮腔內(nèi)3個(gè)月后，子宮內(nèi)膜腺體數(shù)目、腺細(xì)胞核分裂數(shù)、間質(zhì)細(xì)胞核分裂數(shù)減少，腺腔橫切直徑及腺上皮細(xì)胞高度減小;而炔諾酮對(duì)照組治療3個(gè)月后，腺體發(fā)育仍較好，部分腺體仍呈囊狀擴(kuò)張，腺上皮細(xì)胞呈高柱狀，間質(zhì)細(xì)胞蛻膜樣變，但不及LNG-IUS治療后的子宮內(nèi)膜改變明顯。作者認(rèn)為該形態(tài)計(jì)量學(xué)研究表明LNG-IUS有較強(qiáng)的抗子宮內(nèi)膜增殖作用，其對(duì)子宮內(nèi)膜增殖的抑制程度顯著大于炔諾酮。

3．2 回顧性研究

Varma等［14］回顧性分析1999～2004 年期間應(yīng)用LNG-IUS治療的105例EH患者，患者術(shù)后每3個(gè)月行宮腔內(nèi)膜吸管活檢術(shù)，共兩次，此后每6個(gè)月行內(nèi)膜吸管活檢術(shù)一次。結(jié)果表明90%患者(94/105)子宮內(nèi)膜成功逆轉(zhuǎn)，其中96%在1年內(nèi)成功逆轉(zhuǎn)。在94例子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)成功的患者中，6例為AEH，其余86例為SEH或CEH患者。該研究表明LNG-IUS對(duì)EH的治療極為有效，大多數(shù)患者在置器后1年內(nèi)即可觀察到內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)，放置LNG-IUS后可每6個(gè)月用子宮內(nèi)膜吸管活檢的方法對(duì)患者進(jìn)行隨診。使用LNG-IUS治療SEH及CEH患者可降低子宮切除的手術(shù)例數(shù)。但作者也提到，放置LNG-IUS后隨診時(shí)用宮腔吸管進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢術(shù)，其敏感性以及特異性均較用宮腔鏡下診刮術(shù)進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢術(shù)低，此隨診方法存在漏診的可能性。Buttini等［15］回顧性分析2004年1月～2007年4月間因EH而進(jìn)行LNG-IUS治療的21例患者(其中1例為AEH患者)，均置器7周以上，宮腔鏡下診刮術(shù)內(nèi)膜活檢病理提示患者子宮內(nèi)膜均成功逆轉(zhuǎn)，無病變進(jìn)展或發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌者。Lee等［16］回顧性分析2007年2月～2009年8月間診斷為EH的12例韓國(guó)患者(SEH患者4例、CEH患者7例、AEH患者1例)。放置LNG-IUS后每隔3個(gè)月行子宮內(nèi)膜活檢術(shù)一次(8例行內(nèi)膜吸管活檢、3例行診刮術(shù)活檢、1例行宮腔鏡下診刮術(shù)活檢)，結(jié)果表明置器后3個(gè)月即有8例子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)成功，9個(gè)月所有患者子宮內(nèi)膜均逆轉(zhuǎn)成功。12例患者隨診時(shí)間為3～27個(gè)月(平均隨診時(shí)間為12個(gè)月)，隨診期間均無子宮內(nèi)膜增生復(fù)發(fā)。此研究為韓國(guó)第一例用LNG-IUS治療EH的研究，雖然例數(shù)不多，且隨診時(shí)因?qū)m腔內(nèi)的LNG-IUS可能會(huì)影響內(nèi)膜活檢的全面性和準(zhǔn)確性，但就此研究來看，LNG-IUS對(duì)韓國(guó)EH患者的治療極為有效。

有作者進(jìn)行大量文獻(xiàn)分析，比較LNG-IUS與口服孕激素類藥物治療EH的效果。其中Gallos等［17］對(duì)既往24項(xiàng)使用LNG-IUS以及口服孕激素類藥物治療EH患者的研究進(jìn)行回顧性分析，涉及1 001名EH患者。分析結(jié)果表明:對(duì)SEH患者，口服孕激素類藥物組及置器組之間子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為89%及96%;對(duì)CEH患者，口服孕激素類藥物組的患者子宮內(nèi)膜的逆轉(zhuǎn)率較置器組低，總體逆轉(zhuǎn)率分別為66%及92%;對(duì)AEH患者，口服孕激素類藥物組及置器組的總體逆轉(zhuǎn)率分別為69%及90%?？梢娫贓H的治療方面，放置LNG-IUS的效果好于口服孕激素類藥物。

3．3 治療結(jié)局和隨訪

目前，已有LNG-IUS治療EH后成功妊娠的病例報(bào)道。Qi等［18］報(bào)道了2例合并有AEH的不孕癥患者用LNG-IUS保守治療6個(gè)月后行宮腔鏡檢查及診刮術(shù)，病理提示兩患者的子宮內(nèi)膜均成功逆轉(zhuǎn)。取器后對(duì)兩個(gè)患者進(jìn)行促排卵治療，均成功妊娠并順利分娩健康嬰兒。但作者建議對(duì)于慢性無排卵性功血的患者，經(jīng)LNG-IUS及促排卵治療而成功妊娠分娩后，產(chǎn)后應(yīng)再次放置LNG-IUS以預(yù)防EH復(fù)發(fā)。

另一方面，亦有關(guān)于放置LNG-IUS后EH進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的病例報(bào)道。Kresowik等［19］報(bào)道一例不孕合并AEH的患者，經(jīng)LNG-IUS治療6個(gè)月后，隨診行子宮內(nèi)膜活檢，病理結(jié)果提示為子宮內(nèi)膜腺癌。認(rèn)為對(duì)于有生育要求的AEH及早期子宮內(nèi)膜腺癌患者，行保留子宮的治療時(shí)應(yīng)保持警惕，認(rèn)識(shí)到病變進(jìn)展或癌變的可能性。雖然通過以上文獻(xiàn)分析，LNG-IUS治療EH的效果較為肯定，但應(yīng)用LNG-IUS治療AEH或子宮內(nèi)膜腺癌患者的安全性和可靠性尚需進(jìn)一步研究證明，故LNG-IUS放置期間應(yīng)定期行子宮內(nèi)膜活檢術(shù)，預(yù)防子宮內(nèi)膜病變進(jìn)展或癌變。

由于LNG-IUS的放置時(shí)間為5年，對(duì)于取出LNG-IUS后應(yīng)如何隨診患者子宮內(nèi)膜情況，Scarselli等［20］做了以下研究。作者回顧性分析1985年9月～1989年1月期間34例(18例為SEH、12例為CEH、4例為AEH)行LNG-IUS治療的EH患者，置器后第一年每2個(gè)月行宮腔鏡下內(nèi)膜活檢一次，此后每半年活檢術(shù)一次直至取器。至1991年1月，所有患者均已取器，有32例患者(94．1%)子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)成功，2例患者在取器時(shí)仍有SEH。取器后患者隨診時(shí)間為17．1±9．6(1～26)年，9例患者在取器后平均5．6(1～9)年行子宮切除術(shù)，術(shù)后3例患者病理均提示為SEH(8．8%)，2例提示為CEH(5．8%)，其余4例內(nèi)膜正常。2009年1～7月作者對(duì)未行子宮切除術(shù)的25例患者進(jìn)行隨診，內(nèi)膜吸管活檢病理提示:25例患者中，3例有子宮內(nèi)膜息肉，7例內(nèi)膜組織不足，余下15例子宮內(nèi)膜均呈萎縮性改變。通過此研究，作者肯定了LNG-IUS對(duì)EH的治療效果，但提出LNG-IUS放置期間或放置期末內(nèi)膜活檢病理提示成功逆轉(zhuǎn)并不能保證患者的子宮內(nèi)膜獲得了長(zhǎng)期穩(wěn)定的治療效果。通過本研究80%EH復(fù)發(fā)的患者在取器后早期隨診時(shí)即可診斷，因此作者認(rèn)為取器后至少2年內(nèi)仍應(yīng)定期隨診子宮內(nèi)膜病理情況。雖然晚期復(fù)發(fā)EH極為少見，但對(duì)有異常陰道出血的患者，仍應(yīng)長(zhǎng)期、定期行子宮內(nèi)膜活組織檢查［20］。

LNG-IUS的不足之處在于多數(shù)患者在置器后6個(gè)月內(nèi)月經(jīng)周期不規(guī)則，出現(xiàn)反復(fù)點(diǎn)滴出血或腰部不適等;少數(shù)患者因點(diǎn)滴出血時(shí)間長(zhǎng)或陰道大量出血不能耐受，需提前取出。

綜合以上文獻(xiàn)表明，LNG-IUS對(duì)EH的治療效果肯定，使用期間發(fā)生子宮內(nèi)膜增生性疾病進(jìn)展或癌變的病例數(shù)極少，并且其應(yīng)用安全性和耐受性極高，副作用小，患者依從性較高，可認(rèn)為是EH患者，特別是有生育要求的EH患者較為理想的治療方式。但目前尚缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照性臨床觀察，因此尚待進(jìn)一步研究。

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