國產(chǎn)影像型超聲診斷設(shè)備首次注冊申報中的臨床試驗要求

【作 者】郭兆君，曹國芳，陶侃

1 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

2 上海市醫(yī)療器械檢測所，上海市，201318

0 引言

在國產(chǎn)影像型超聲診斷設(shè)備首次注冊時，是否需要進行臨床試驗，如何進行臨床試驗，一直是比較有爭議的話題。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國藥局）發(fā)布的醫(yī)療器械分類目錄[1]6823子目錄，大部分影像型超聲診斷設(shè)備目前按Ⅲ類管理，由國藥局負責(zé)注冊審批工作。國藥局2010年7月發(fā)布了《影像型超聲診斷設(shè)備（第三類）產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[2]（以下簡稱指導(dǎo)原則），其中對于臨床試驗有明確的要求。本文對指導(dǎo)原則中臨床試驗要求進行解析，旨在幫助相關(guān)人員對指導(dǎo)原則思路及內(nèi)容的理解，希望對影像類超聲設(shè)備注冊申請及審評/審批相關(guān)人員的工作有所幫助。

1 超聲診斷設(shè)備的注冊申請是否需要進行臨床試驗

指導(dǎo)原則編寫項目啟動初期，對于是否需要進行臨床試驗有很大的爭議。認為不需要進行臨床試驗的，多為注冊人員及工程人員，而認為需要進行臨床試驗的，多為臨床醫(yī)生。

認為不需要進行臨床試驗的注冊人員，其主要依據(jù)是美國、歐盟等國家對該類產(chǎn)品的注冊要求。在美國，普通影像型超聲診斷設(shè)備管理類別為Ⅱ類[3]，進入美國市場的途徑為510（k），即上市前通告，意在證明該產(chǎn)品與已合法上市的產(chǎn)品實質(zhì)性等同[4]。FDA于2008年發(fā)布的《制造商申請超聲診斷系統(tǒng)和探頭上市許可指南（Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers ）》[4]，并沒有要求上市申請時進行臨床試驗。普通影像型超聲診斷設(shè)備進入歐盟和日本市場，也不需要進行臨床試驗。北美放射學(xué)會所要求的資料中有一部分涉及臨床使用情況，是由有資質(zhì)的醫(yī)生對產(chǎn)品的圖像質(zhì)量等內(nèi)容進行評價，通常例數(shù)很少（幾例或十幾例）。這種評價方式，從理論上講是可行的，因為有足夠經(jīng)驗的醫(yī)生，確實通過簡單地試用就可以很好地評價圖像質(zhì)量。但此方法在我國的推廣存在致命的問題，就是沒有配套的醫(yī)生資質(zhì)認證。在歐盟的上市申請中有使用體模代替受試者的方式，使用已上市的同類產(chǎn)品和申請上市產(chǎn)品分別對特定的體模進行檢查，對影像進行評價。評價的人員為醫(yī)學(xué)超聲診斷師。此方法在國內(nèi)實施的困難在于評價人員的資質(zhì)認定和相關(guān)體模的推廣。

認為不需要臨床試驗的工程人員則認為，用工程的手段可以評價圖像質(zhì)量，不需要進行臨床評價。而筆者在經(jīng)過多方調(diào)研之后，并沒有找到國際上通用的或公認的工程評價方法。實際上各超聲診斷設(shè)備生產(chǎn)商在產(chǎn)品研發(fā)的階段，最終也都需要臨床醫(yī)生對圖像質(zhì)量進行評價，僅靠工程的手段，很難有效地評價圖像質(zhì)量。

認為需要臨床試驗的臨床醫(yī)生反映：存在一些超聲診斷設(shè)備，在對體模成像時，圖像非常清晰；但用于臨床，圖像卻很模糊。鑒于缺少配套的臨床醫(yī)生資質(zhì)認證，并且沒有有效地工程評價手段，所以在產(chǎn)品首次注冊時取消臨床試驗是不合理的。

2 什么情況下需要進行臨床試驗

是否所有首次注冊的該類產(chǎn)品都需要進行臨床試驗?zāi)?？對于這個問題的討論，其結(jié)論是非常一致的：不是所有的首次注冊都需要進行臨床試驗。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附錄12[5]的精神，對于已在國內(nèi)上市過同類產(chǎn)品的企業(yè)，新產(chǎn)品的注冊申請，可減免臨床試驗，這與美國FDA的510(k)思路是類似的。

那么，什么是同類產(chǎn)品呢？《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附錄12[5]中的定義比較籠統(tǒng)，指導(dǎo)原則附錄II的第一條對于影像型超聲診斷設(shè)備同類產(chǎn)品的定義有詳細的描述。思路是以探頭為單位，對比兩個方面的內(nèi)容：一是對比探頭的物理參數(shù)；二是對比探頭連接主機所實現(xiàn)的性能指標及功能。當(dāng)探頭的差異在指導(dǎo)原則附錄II一（二）1所述的8項內(nèi)容的范圍內(nèi)，并且配合主機使用時滿足指導(dǎo)原則附錄II一（二）2所述的4項條件時，可認為是同類產(chǎn)品[2]。

如已有同類產(chǎn)品在中國獲準上市，則該產(chǎn)品在進行申報時可減免臨床試驗。

除了同類產(chǎn)品的要求，指導(dǎo)原則中還有幾個內(nèi)容需要注意：(1) 用于對比的產(chǎn)品沒有發(fā)生與產(chǎn)品相關(guān)的嚴重不良事件；(2) 用于對比的產(chǎn)品與申請減免臨床試驗的產(chǎn)品應(yīng)該是同一生產(chǎn)者的設(shè)備[2]。這里的“生產(chǎn)者”指的是醫(yī)療器械注冊證書上的生產(chǎn)企業(yè)[5]。

指導(dǎo)原則附錄II一（二）最后的注2還規(guī)定，對于部分滿足減免的情況，可部分減免臨床試驗[2]。即如果本次申報部分的探頭/功能滿足減免臨床試驗的條件，則這部分探頭/功能可減免臨床試驗。

3 如何進行臨床試驗

對于不能減免臨床試驗的情況，首次注冊需要進行臨床試驗。

進行臨床試驗時，通常面臨的幾個問題是：是否需要設(shè)置對照組，做多少例，評價指標以及驗收標準是什么。指導(dǎo)原則中對于這些問題都有詳細的解答。

3.1 是否需要設(shè)置對照組

注冊申請的臨床試驗是為了證明產(chǎn)品是否“及格”。及格線的劃定就需要一個金標準，由于圖像質(zhì)量并沒有一個公認的金標準，所以需要設(shè)置對照組，即用已獲準上市的產(chǎn)品作為金標準。只要證明本次申報產(chǎn)品不比已獲準上市產(chǎn)品差（非劣效），即可認為是“及格”的。

體表探頭使用自身對照，即同一患者使用試驗機檢查一遍，再使用對照機檢查一遍，對比結(jié)果?？紤]到倫理，建議腔內(nèi)和術(shù)中探頭使用平行對照，即試驗機和對照機檢查的患者不同。

3.2 做多少例的問題

指導(dǎo)原則附錄II三（四）及附錄III四中對于例數(shù)有明確的統(tǒng)計學(xué)計算方法，以同類探頭（凸陣、線陣等）的同一應(yīng)用部位（腹部、淺表小器官等）作為統(tǒng)計的單位，給出了不同“探頭預(yù)期圖像總體一致率”假設(shè)下總例數(shù)的計算方法。例數(shù)在同類探頭中平均分配，考慮到如果用于同一部位的同類探頭太多，每個探頭例數(shù)太少，不足以說明問題，規(guī)定同類探頭同一個應(yīng)用部位不得少于30例[2]。

3.3 評價標準是什么

根據(jù)不同的臨床應(yīng)用，規(guī)定了不同的試驗部位。腹部應(yīng)用（包括經(jīng)腹壁的婦產(chǎn)科檢查）評價部位為肝、膽、胰、腎；婦科應(yīng)用的評價部位為子宮；心臟應(yīng)用的評價部位為心臟；外周血管應(yīng)用的評價部位為頸動脈；淺表及小器官應(yīng)用的評價部位為甲狀腺；其他應(yīng)用的評價部位以實際應(yīng)用為準[2]。

對于每個試驗部位，給出了詳細的評價內(nèi)容，包括二維超聲聲像圖、多普勒超聲頻譜圖及彩色多普勒超聲血流圖像的評價。每種圖像又給出了詳細的評價項目，每個項目有“優(yōu)”、“良”和“差”三個選項，由進行試驗的臨床醫(yī)生對每個受試者的每個項目進行打分[2]。

一例受試者每個臨床應(yīng)用的每個子項目，有一個或多于一個為“差”時，該例受試者該臨床應(yīng)用部位試驗結(jié)果為“差”，否則為“優(yōu)或良”。試驗機和對照機同時為“優(yōu)良”或同時為“差”時，則此例結(jié)果為“一致”，否則為“不一致”?！耙恢隆彼嫉谋壤秊椤耙恢侣省盵2]。

例如，腹部應(yīng)用的試驗中，某受試者使用試驗機進行檢查，指導(dǎo)原則附錄II三（三）3（1）中所有項目有一個或多于一個為“差”，則該例試驗機的試驗結(jié)果為“差”。若同一受試者使用對照機進行檢查，結(jié)果也為“差”，則這例的結(jié)果為“一致”。例如，若80例試驗中，有75例為“一致”，則腹部應(yīng)用試驗一致率為93.75%（75/80）。

自身對照的主要評價指標為圖像優(yōu)良性的一致率，次要評價指標為圖像優(yōu)良率及機器使用安全性、穩(wěn)定性[2]。

平行對照的主要評價指標為“圖像優(yōu)良率”。即“優(yōu)良”所占的比例[2]。例如，經(jīng)陰道的婦科應(yīng)用的試驗中，某受試者使用試驗機進行檢查，指導(dǎo)原則附錄III三（三）1中所有項目有一個或多于一個為“差”，則該例試驗機的試驗結(jié)果為“差”。若試驗機進行檢查的61例受試者中有5例為差，則腹部應(yīng)用試驗中試驗機的優(yōu)良率為91.8%（56/61）。

3.4 驗收標準是什么

(1) 自身對照試驗 當(dāng)圖像一致率的95%可信區(qū)間下限大于85%(即超過臨床認可的一致率目標值)，則認為試驗機與對照機對于該應(yīng)用部位的效果是相當(dāng)?shù)摹Ｈ舢?dāng)試驗機圖像一致率的95%可信區(qū)間下限不大于(小于或等于)85%時，試驗機的圖像優(yōu)良率不低于(大于或等于)對照機，也認為結(jié)果是可接受的[2]。

(2) 平行對照試驗 計算試驗機與對照機優(yōu)良率的差值及差值的95%可信區(qū)間，如果優(yōu)良率差值95%可信區(qū)間的下限大于-10%，即達到預(yù)先指明的非劣效界值，則可認為試驗機的檢測能力與對照機相當(dāng)[2]。

在臨床試驗過程中不得出現(xiàn)嚴重的不良事件和嚴重穩(wěn)定性問題[2]。

3.5 其他內(nèi)容

指導(dǎo)原則附錄II和附錄III還規(guī)定了對照機應(yīng)滿足的條件，入選受試者要求，臨床試驗報告要求及統(tǒng)計分析報告要求等內(nèi)容[2]。

對于減免臨床試驗的情況，還規(guī)定了需要提交的文件要求[2]。

4 指導(dǎo)原則的實施情況

指導(dǎo)原則發(fā)布以來，實施還是比較順利的。但是存在一些比較常見的問題：

4.1 對評價指標的理解有誤

有時候，所提交臨床報告中給出的統(tǒng)計結(jié)果不清晰，給出很多無關(guān)的信息，真正應(yīng)該展示的結(jié)果反而沒有包含。主要是對評價指標中的“一致率”和“優(yōu)良率”理解有誤。容易出現(xiàn)的錯誤理解是將某個應(yīng)用部位的每個項目分項統(tǒng)計。例如“腹部”分別給出肝、膽、胰、腎的“優(yōu)良”或“差”的情況，這樣是不夠的，應(yīng)該給出“腹部”的“優(yōu)良”或“差”。

4.2 例數(shù)的分布理解不清

對統(tǒng)計學(xué)計算出的例數(shù)的理解容易出現(xiàn)偏差。指導(dǎo)原則中計算的例數(shù)是同一類探頭同一個應(yīng)用部位下的例數(shù)，而不是一個探頭的例數(shù)。另外，應(yīng)注意例數(shù)應(yīng)該同時滿足2個要求：一是總例數(shù)計算結(jié)果滿足統(tǒng)計學(xué)要求；二是每個探頭的每個應(yīng)用部位不少于30例。還有，例數(shù)應(yīng)在兩家臨床機構(gòu)均勻分布。

還應(yīng)注意，“例數(shù)”并不是“受試者人數(shù)”。舉例子說，如果“腹部”需要做80例，“淺表小器官”需要做80例，在患者知情同意的情況下，可以每位受試者既做腹部試驗，又做淺表小器官試驗，這樣受試者人數(shù)就是80人，而不是160（80+80）人。

4.3 對照機選擇的問題

因為實驗設(shè)計時，例數(shù)計算的結(jié)果在兩家醫(yī)院均勻分布[2]，所以兩家醫(yī)院的方案應(yīng)完全一致，結(jié)果才具有統(tǒng)計學(xué)意義。而對照機選擇是臨床方案的一部分，所以兩家試驗機構(gòu)的對照型號應(yīng)該保持一致，包括主機型號和探頭型號。

4.4 對部位的理解有誤

對部位的理解主要有兩個問題：

一是“腹部”與“經(jīng)腹壁婦產(chǎn)科”的關(guān)系。腹部應(yīng)用是可以涵蓋經(jīng)腹壁婦產(chǎn)科的應(yīng)用[2]，即進行了腹部應(yīng)用試驗，就不需要進行經(jīng)腹壁的婦產(chǎn)科應(yīng)用試驗。

二是“淺表小器官”并不包含“眼部”。眼部是比較特殊的器官，比較脆弱，而且對分辨率的要求比較高，所以“眼部”應(yīng)單獨進行臨床試驗。

5 結(jié)語

影像型超聲診斷設(shè)備注冊申報是否需要進行臨床試驗，一直是頗有爭議的話題。目前國家局器械審評中心對于國產(chǎn)III類影像型超聲診斷設(shè)備的臨床要求，主要是參照《影像型超聲診斷設(shè)備（第三類）產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中臨床試驗的要求。對于可以豁免臨床試驗的情況，要求提交相關(guān)的文件，對于不能豁免的情況，給出了詳細的臨床試驗要求。

如果能夠解決相關(guān)的醫(yī)生資質(zhì)認定的問題，或者能夠找到可以全面評價圖像質(zhì)量的工程方法，可能可以簡化臨床試驗的要求。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械分類目錄》的通知[R].國藥監(jiān)械[2002]302號, 2002-08-28.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于發(fā)布植入式心臟起搏器等三個醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通知[R]. 食藥監(jiān)辦械函[2010]279號, 2010-07-22.

[3] Title 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part 892

[4] FDA《Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers》[R].FDA, 2008-09-09.

[5]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(局令第16號)[R]. 2004-08-09.