周宇政 劉天聰
中國醫(yī)科大學七年制九十四期,遼寧 沈陽 110001
1-磷酸鞘氨醇作用途徑及其在心血管系統(tǒng)中的作用
周宇政 劉天聰
中國醫(yī)科大學七年制九十四期,遼寧 沈陽 110001
1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1-phosphate,S1P)是一種具有生物活性的脂質(zhì)信使,能夠調(diào)節(jié)多種細胞的生理活動。在心血管系統(tǒng)中,它具有誘導血管成熟,血管再生及調(diào)節(jié)血管通透性等作用。本文綜述S1P的調(diào)控機制及其在心血管系統(tǒng)中的生理作用。
S1P;來源;作用途徑;心血管系統(tǒng)
S1P是鞘磷脂的代謝產(chǎn)物之一,它具有調(diào)節(jié)細胞增殖,遷移等作用,并對心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)具有重要的生物學功能。近年來,對S1P的來源及其作用機制的研究均取得了一定進展,S1P在心血管系統(tǒng)中的地位也日益突出,故本文就以上幾個方面進行綜述。
S1P是鞘磷脂的代謝產(chǎn)物之一,是血漿的重要組成成分。其合成主要依賴于鞘氨醇激酶SPHK1和SPHK2。血清中的S1P濃度是血漿中的3~4倍,且血小板的激活可以引起S1P的釋放。因此,血小板被認為是S1P的主要來源。但隨著對S1P研究的不斷進展,Pappu等[1,2]研究表明,在缺少血小板的生理環(huán)境下,S1P濃度仍可維持正常。又有實驗表明,在缺少SPHK1和SPHK2的小鼠體內(nèi),紅細胞具有維持S1P正常血漿濃度的能力,這說明紅細胞可能是S1P的主要來源[3,4]。然而,紅細胞并非S1P的唯一來源,血細胞中如中性粒細胞,單核細胞等也能釋放S1P[5]。此外,內(nèi)皮細胞也具有產(chǎn)生和釋放S1P的能力[6]。
S1P作為第二信使已被廣泛接受,主要是由于它在細胞內(nèi)的水平處于穩(wěn)定狀態(tài),當細胞受到外界干擾時,會引起S1P濃度迅速上升,從而引起一系列的細胞反應,且S1P可以直接激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道,增加細胞內(nèi)S1P水平和Ca+水平。S1P可以與膜受體結合,從而發(fā)揮其生物學功能。S1P具有5個G蛋白偶聯(lián)受體,即S1P1-5,它們與S1P具有高度親和力,在S1P介導的生物學功能上起到重要作用。當S1P受體結合G蛋白后,下游的細胞信號途徑被激活,如蛋白磷酸化途徑,第二信使途徑等,從而發(fā)揮S1P的生物學作用。
S1P的大部分生物學功能都依賴于G蛋白偶聯(lián)受體的結合得以實現(xiàn),而近些年又有研究表明,S1P也可以直接作用于細胞核內(nèi)的靶標,從而調(diào)控基因的表達,轉錄。Hait[7]等研究發(fā)現(xiàn),S1P在細胞核內(nèi)的直接作用靶標是一種組蛋白去乙?;福℉istone deacetylase,HDAC),S1P是HDAC的生理調(diào)節(jié)因子,類似于它的抑制劑。S1P通過控制HDAC的活性進而調(diào)節(jié)基因的表達。同時,該研究團隊還闡明了S1P在NF-κB信號通路上的調(diào)控機制,證實了TRAF2是S1P在細胞內(nèi)的一個新靶點[8]。
大多數(shù)細胞都表達一個或多個S1P受體亞型,因此S1P對很多器官組織都具有一定的生物學作用。在哺乳動物中,S1P主要存在于血液和淋巴中,它的受體也主要表達于血管和免疫系統(tǒng)[9]。尤其在心血管系統(tǒng)中,S1P被指出是誘發(fā)心血管疾病的關鍵所在[10]。
S1P可以誘導血管成熟,血管再生,并具有調(diào)節(jié)血管的通透性等作用[11]。這些功能的調(diào)節(jié)主要依賴存在于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞上的S1P受體。在心血管內(nèi)皮細胞中,S1P可以通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號途徑抑制神經(jīng)酰胺誘導的細胞凋亡,即抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡[12]。在心血管內(nèi)皮上,S1P還可以刺激NO的產(chǎn)生,使血管舒張,從而調(diào)節(jié)血管的緊張度[13]。但S1P又可以誘導冠狀動脈收縮[14]和大腦中動脈收縮[15],這可能與血管壁上S1P受體的分布和表達不同,從而實現(xiàn)不同的生理作用有關[16]。除此之外,在血管平滑肌中,S1P被認為是血管平滑肌細胞(VSMC)移動的抑制劑,并對血管平滑肌細胞的趨化運動具有決定性意義。
S1P在許多細胞,組織中均有表達,具有廣泛的生物學作用。目前對于S1P的研究已成為熱點,對其調(diào)控機制及作用的進一步明確也將為心血管系統(tǒng)疾病、腫瘤、炎癥,以及免疫疾病提供重要線索及理論基礎。
[1] Pappu R,Schwab SR,Cornelissen I,et al.Promotion of lymphocyte egress into blood and lymph by distinct sources of sphingosine-1-phosphate[J]. Science.2007;316(5882):295~298.
[2] Venkataraman k,Lee YM,Michaud J,etal.Vascular endothelium as a contributor of plasma sphingosine 1-phosphate[J].Circ Res.2008;102(6):669~676.
[3] Ito K,Anada Y,Tani M,et al.Lack of sphingosine 1-phosphate-degrading enzymes in erythrocytes[J]. Biochem Biophys Res.2007;357(1):212~217.
[4] Hanel P,Andreani P,Graler MH,et al.Erythrocytes store and release sphingosine 1-phosphate in blood[J]. Faseb J.2007;21(4):1202~1209.
[5] Yatomi Y,Yamamura S,Ruan F,et al.Sphingosine 1-phosphate induces platelet activation through an extracellular action and shares a platelet surface receptor with lysophosphatidic acid[J].J Biol Chem.1997;272(8):5291~5297.
[6] Venkataraman K,Thangada S,Michaud J,et al.Extracellular export of sphingosine kinase-1a contributes to the vascular S1P gradient[J].Biochem J.2006;397(3):461~471.
[7] Hait NC,Allegood J,Maceyka M,et al.Regulation of histone acetylation in the nucleus by sphingosine-1-phosphate[J].Scien ce.2009;325(5945):1254~1257.
[8] Alvarez SE,Harikumar KB,Hait NC,et al.Sphingosine-1-phosphate is a missing cofactor for the E3 ubiquitin ligase TRAF2[J].Natu re.2010;465(7301):1084~1088.
[9] Liu CH,Hla T.The mouse gene for the inducible G-protein-coupled receptor edg-1[J]. Genomics.1997;43(1):15~24.
[10] Siess W,Essler M,Brandl R.Lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate:two lipid villains provoking cardiovascular diseases[J].IUBMB Life.2000;49(3):167~171.
[11] Saba JD,Hla T,Point-counterpoint of sphingosine 1-phosphate metabolism[J].Circ Res.2004;94(6):724~734.
[12] Lee MJ,Thangada S,Claffey KP,et al.Vascular endothelial cell adherens junction assembly and morphogenesis induced by sphingosine-1-phosphate[J]. Cell.1999;99(3):301~312.
[13] Morales-Ruiz M,Lee MJ,Zollner S,et al.Sphingosine 1-phosphate activates Akt,nitric oxide production,and chemotaxis through a Gi protein/ phosphoinositide 3-kinase pathway in endothelial cells[J].J Biol Chem.2001;276(22):19672~19677.
[14] Hla T.Signaling and btological actions of sphingosine 1-phosphate[J].Pharmacol Res.2003;47(5):401~407.
[15] Ohmori T,Yatomi Y,Osada M,et al.Sphingosine 1-phosphate induces contraction of coronary artery smooth muscle cells via S1P2[J].Cardiovasc Res.2003;58(1):170~177.
[16] Coussin F,Scott RH,Wise A,et al.Comparison of sphingosine 1-phosphate-induced intracellular signaling pathways in vascular smooth muscles:differential role in vasoconstriction[J].Circ Res.2002;91(2):151~157.
10.3969/j.issn.1001-8972.2012.08.107
周宇政,中國醫(yī)科大學七年制九十四期。